XmAb23104 (PD1 X ICOS) e XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) nel trattamento del melanoma Precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere un melanoma avanzato / metastatico confermato istologicamente o citologicamente dal referto patologico. Saranno ammessi partecipanti con primarie cutanee, mucose, acrali e sconosciute.
2. I partecipanti devono essere progrediti con la terapia di inibizione della proteina 1 per la morte cellulare programmata a singolo agente (PD1) o della combinazione PD1/proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4).

3. I partecipanti possono avere fino a 3 precedenti linee di terapia nel setting metastatico.

   NOTA: Sono consentite precedenti terapie mirate BRAF. È consentita una precedente esposizione a immunoterapici, inclusi gli inibitori LAG-3, PD1 e PD-L1, a condizione che il partecipante non abbia sperimentato una tossicità correlata al farmaco >= Grado 3 (CTCAE v5.0) in monoterapia con un'espressione del gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG-3), PD1 o inibitore del ligando di morte programmata 1 (PD-L1).

4. Per la fase di aumento della dose, la malattia del sistema nervoso centrale (SNC) non è richiesta, ma è consentita, a condizione che siano soddisfatti i seguenti tre criteri del SNC:

   R. Le lesioni del sistema nervoso centrale devono essere asintomatiche e stabili, come determinato dalla stabilità alla risonanza magnetica (MRI) almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

   B. Sarà consentito un precedente trattamento radioterapico delle lesioni del SNC; tuttavia, il partecipante deve essersi ripreso da precedenti tossicità come descritto nell'esclusione n. 2.

   C. Sono ammesse lesioni cerebrali >= 5 mm. NOTA: vedere anche il criterio di esclusione n. 5 per ulteriori requisiti CNS.

5. Per la fase di espansione della dose:

   • I partecipanti al braccio di espansione A devono avere melanoma metastatico senza malattia del sistema nervoso centrale
   • I partecipanti al braccio di espansione B devono avere un melanoma metastatico con malattia del sistema nervoso centrale e devono essere soddisfatti i seguenti tre criteri del sistema nervoso centrale:

   A. Le lesioni del sistema nervoso centrale devono essere asintomatiche e stabili, come determinato dalla stabilità alla risonanza magnetica almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

   B. Sarà consentito un precedente trattamento radioterapico delle lesioni del SNC; tuttavia, il partecipante deve essersi ripreso da precedenti tossicità come descritto nei criteri di esclusione n. 2.

   C. Sono ammesse lesioni cerebrali >= 5 mm. NOTA: vedere anche il criterio di esclusione n. 5 per ulteriori requisiti CNS.

6. I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 con la seguente modifica per le lesioni cerebrali (se sono presenti lesioni cerebrali):

   - Le lesioni cerebrali misurabili sono definite come quelle che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 5 mm. Lesioni misurabili per tutti gli altri siti non cerebrali sono definite come quelle che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >=20 mm (>=2 cm) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>=1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. NOTA: la risonanza magnetica cerebrale (o imaging cerebrale equivalente) è richiesta al basale per tutti i pazienti per caratterizzare lo stato della malattia cerebrale.

7. Età >=18 anni.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Karnofsky >60%).

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

   NOTA: i criteri devono essere soddisfatti senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) e piastrine nelle 2 settimane precedenti. I partecipanti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (>= circa 3 mesi).

   Midollo osseo:

   a) Conta assoluta dei neutrofili >=1.500/microlitro (mcL) b) Piastrine >=100.000/mcL c) Emoglobina >=9 g/dL o >5,6 mmol/L

   Renale:

   d) Creatinina sierica o clearance della creatinina (CrCl) (misurata o calcolata secondo lo standard istituzionale) OPPURE per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × limite superiore della norma (ULN): deve essere valutato il tasso di filtrazione glomerulare (GFR), creatinina <=1,5 × ULN OPPURE per i partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN: GFR >30 mL/min/1,73 m^2 calcolato secondo il metodo standard istituzionale.

   Epatico:

   e) Bilirubina totale (siero) <=1,5 × ULN, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta rientri nei limiti normali.

   f) Aspartato aminotransferasi (AST)/(transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)) <=2,5 x ULN o Per partecipanti con metastasi epatiche: <=5 x ULN g) Alanina aminotransferasi (ALT)/(transaminasi glutammico-piruvica sierica ( SGPT)) <=2,5 x ULN o Per i partecipanti con metastasi epatiche: <= 5 x ULN

   Coagulazione:

   h) Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 ULN (a meno che il partecipante non sia in terapia anticoagulante terapeutica, nel qual caso il PT/INR o aPTT deve rientrare nell'intervallo previsto uso per l'anticoagulante(i).

10. Per i partecipanti con infezione da HIV, i partecipanti devono avere un HIV ben controllato in terapia antiretrovirale (ART), definito come:

    a) I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ >350 cellule/mm3 al momento dello screening.

    b) I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di HIV RNA confermato inferiore a 50 o al limite inferiore di quantificazione (LLOQ) (sotto il limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.

    c) I partecipanti all'ART devono aver seguito un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifica della dose, per almeno 4 settimane prima di iniziare l'intervento dello studio.

    d) Il regime ART di combinazione non deve contenere farmaci antiretrovirali diversi da: abacavir, dolutegravir, emtricitabina, lamivudina, raltegravir, rilpivirina o tenofovir.

11. Gli effetti di XmAb23104 e XmAb22841 sul feto umano in via di sviluppo e sul lattante non sono noti. Inoltre, non è noto se XmAb23104 e XmAb22841 abbiano effetti avversi transitori sulla composizione dello sperma. Pertanto, i partecipanti che si iscrivono a questo studio devono accettare di seguire i seguenti requisiti di contraccezione.

Requisiti di contraccezione per le donne:

• Le partecipanti di sesso femminile devono informare immediatamente lo sperimentatore se rimangono incinte o sospettano una gravidanza durante la partecipazione allo studio.
• Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di rimanere astinenti o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace £ durante la terapia di prova e per 150 giorni dopo il completamento della terapia di prova. Inoltre, le donne non devono congelare o donare ovuli durante questo stesso periodo.

Requisiti di contraccezione per i maschi:

• I partecipanti di sesso maschile devono informare immediatamente lo sperimentatore se la loro partner rimane incinta o sospetta una gravidanza mentre stanno partecipando allo studio.
• Con una partner femminile potenzialmente riproduttiva, i maschi devono accettare di mantenere l'astinenza o di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace £ durante la terapia di prova e per 150 giorni dopo il completamento della terapia di prova. Anche gli uomini non devono donare sperma durante questo stesso periodo.
• Con una partner femminile incinta, i maschi devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante la terapia di prova e per 150 giorni dopo il completamento della terapia di prova per evitare di esporre l'embrione/bambino.
• Con una partner femminile che allatta, i maschi devono rimanere astinenti o usare un preservativo durante la terapia di prova e per 150 giorni dopo il completamento della terapia di prova per evitare di esporre il lattante.

NOTA: Una donna è considerata potenzialmente riproduttiva (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta), se soddisfa uno dei seguenti due criteri:

1. ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa)
2. è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ad es. isterectomia e/o ooforectomia bilaterale per la rimozione dell'utero e/o delle ovaie) NOTA: l'astinenza sessuale è definita come il non impegnarsi in rapporti eterosessuali. L'astinenza sessuale è consentita solo se è lo stile di vita preferito e abituale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

NOTA: metodi di controllo delle nascite altamente efficaci includono il controllo delle nascite ormonale che viene avviato almeno 14 giorni prima della prima dose della terapia di prova [dispositivi orali, intravaginali, transdermici, impiantabili o intrauterini (IUD)], IUD (non ormonali) , vasectomia maschile o qualsiasi metodo a doppia barriera (combinazione di preservativo maschile e spermicida con cappuccio, diaframma o spugna).

12. Le donne con potenziale riproduttivo (definite nel criterio di inclusione n. 11) devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo (ad es. test della gonadotropina corionica umana) entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio. NOTA: Se un test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, un risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sierica è positivo.

13. Gli individui con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio.

14. Il partecipante (o il rappresentante legalmente autorizzato del partecipante se il partecipante ha una ridotta capacità decisionale) deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

NOTA: il partecipante/rappresentante legalmente autorizzato (LAR) può scegliere di fornire il consenso per la partecipazione facoltativa alla futura ricerca biomedica (FBR). Tuttavia, il partecipante può partecipare allo studio principale senza partecipare all'FBR facoltativo.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente ricevendo una delle seguenti terapie e non è in grado o non vuole interrompere il loro uso prima di iniziare i farmaci in studio:

   1. chemioterapia, radioterapia definitiva o terapia biologica contro il cancro
   2. radiazioni palliative
   3. agente(i) investigativo(i)
   4. dispositivo/i sperimentale/i

   NOTA: è consentita una precedente esposizione a immunoterapici, inclusi gli inibitori PD-1 e PD-L1, a condizione che il partecipante non abbia sperimentato una tossicità correlata al farmaco >= Grado 3 in monoterapia con un inibitore PD-1 o PD-L1.

   NOTA: la radioterapia a una lesione solitaria sintomatica o al cervello può essere consentita a discrezione dello sperimentatore dopo il periodo di osservazione DLT.

2. Non si è ripreso da alcun evento avverso (AE) dovuto al ricevimento di precedenti terapie antitumorali (come chemioterapia, radiazioni definitive, terapia biologica del cancro, radiazioni palliative), agenti sperimentali o dispositivi sperimentali. (Questo include i partecipanti con precedente terapia immunomodulatoria con eventi avversi immuno-correlati residui). Il ripristino degli eventi è definito come miglioramento rispetto a CTCAE (v5.0) Grado 1 o basale, con l'eccezione di qualsiasi grado di alopecia ed endocrinopatie che, a giudizio dello sperimentatore, possono essere gestite clinicamente.
3. - Ha avuto più di 3 linee di terapia precedente nel setting metastatico. NOTA: è consentita una precedente esposizione a immunoterapici, inclusi gli inibitori PD-1 e PD-L1, a condizione che il partecipante non abbia sperimentato una tossicità correlata al farmaco >= Grado 3 in monoterapia con un inibitore PD-1 o PD-L1.
4. Ha una storia di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o 4 (CTCAE v.5.0), ad eccezione delle endocrinopatie che possono essere gestite clinicamente a giudizio dello sperimentatore.
5. Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive e/o meningite carcinomatosa o lesioni stabili del SNC che richiedono un trattamento steroideo in corso superiore a 10 mg/die di prednisone o dose equivalente alternativa
6. - Ha avuto una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con l'anticorpo/componente monoclonale dell'intervento in studio (XmAb22841 o XmAb23104 o i loro eccipienti).
7. Ha una diagnosi di immunodeficienza.
8. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia che non è stabile o controllata a giudizio dello sperimentatore.
9. - Ha una storia precedente di polmonite di grado >= 2 (CTCAE v5.0) o polmonite in corso di qualsiasi grado.
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), eccetto vitiligine o asma/atopia infantile risolta. NOTA: la terapia sostitutiva, come la tiroxina, l'insulina o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
11. È in terapia steroidea sistemica cronica in eccesso rispetto alle dosi sostitutive (prednisone <= 10 mg/giorno è accettabile) o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo. È consentito l'uso di steroidi non sistemici.
12. - Partecipanti con infezioni note da epatite B o C o noti per essere positivi all'antigene dell'epatite B (HBsAg)/DNA del virus dell'epatite B (HBV) o all'anticorpo o all'RNA del virus dell'epatite C (HCV) e che non sono stabili durante il trattamento. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo noto per Hep C Ab e da risultati quantitativi noti di HCV RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test.
13. Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia di Castleman multicentrica.
14. Ha subito un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche negli ultimi 5 anni; o ha subito un trapianto da più di 5 anni e presenta sintomi di malattia del trapianto contro l'ospite.

15. È incinta o intende concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

    NOTA: questi partecipanti sono esclusi perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi per il feto in via di sviluppo.

16. Sta allattando o intende allattare dal momento della prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

    NOTA: non è noto se XmAb23104 e XmAb22841 siano escreti nel latte materno. I partecipanti all'allattamento al seno sono esclusi a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel lattante.

17. - Ha subito un intervento chirurgico che ha richiesto l'anestesia generale entro meno di 2 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio o ha subito un intervento chirurgico che ha richiesto l'anestesia regionale/epidurale entro meno di 72 ore prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio.
18. Non si è ripreso completamente da alcun effetto di un intervento chirurgico importante o ha attualmente un'infezione post-chirurgica rilevabile significativa.
19. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose della terapia di prova. NOTA: Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini contro la malattia da coronavirus del 2019 (COVID-19) sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti.
20. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
21. Ha una storia o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente instabile/incontrollabile diversa dalla loro neoplasia primaria, che secondo l'opinione dello sperimentatore rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente o interferirebbe con la conformità, le valutazioni, le procedure o il completamento dello studio .