XmAb23104 (PD1 X ICOS) og XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) i behandling af melanom forudgående immunkontrolpunkthæmmerterapi

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden/metastatisk melanom ved patologisk rapport. Deltagere med kutan, slimhinde, acral og ukendt primære vil være tilladt.
2. Deltagerne skal være gået videre med enten enkelt-agent-programmeret celledødsprotein 1 (PD1) eller kombinationsbehandling med PD1/cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4).

3. Deltagerne må have op til 3 tidligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser.

   BEMÆRK: Tidligere BRAF-målrettede terapier er tilladt. Forudgående eksponering for immunterapeutika er tilladt, herunder LAG-3-, PD1- og PD-L1-hæmmere, forudsat at deltageren ikke oplevede en >= grad 3 (CTCAE v5.0) lægemiddelrelateret toksicitet ved monoterapi med et udtryk for lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG-3), PD1 eller programmeret dødsligand 1 (PD-L1) inhibitor.

4. For dosiseskaleringsfasen er sygdom i centralnervesystemet (CNS) ikke påkrævet, men det er tilladt, forudsat at følgende tre CNS-kriterier er opfyldt:

   A. CNS-læsioner skal være asymptomatiske og stabile, som bestemt af stabilitet på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) mindst 4 uger før studieindskrivning.

   B. Forudgående strålebehandling af CNS-læsioner vil være tilladt; dog skal deltageren være kommet sig over tidligere toksiciteter som beskrevet i udelukkelse #2.

   C. Hjernelæsioner >= 5 mm er tilladt. BEMÆRK: Se også eksklusionskriterium #5 for yderligere CNS-krav.

5. For dosisudvidelsesfasen:

   • Deltagere i ekspansionsarm A skal have metastatisk melanom uden CNS-sygdom
   • Deltagere i Expansion Arm B skal have metastatisk melanom med CNS-sygdom, og følgende tre CNS-kriterier skal være opfyldt:

   A. CNS-læsioner skal være asymptomatiske og stabile, som bestemt ved stabilitet på MRI mindst 4 uger før studieindskrivning.

   B. Forudgående strålebehandling af CNS-læsioner vil være tilladt; dog skal deltageren være kommet sig over tidligere toksiciteter som beskrevet i eksklusionskriteriet #2.

   C. Hjernelæsioner >= 5 mm er tilladt. BEMÆRK: Se også eksklusionskriterium #5 for yderligere CNS-krav.

6. Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 med følgende modifikation for hjernelæsioner (hvis hjernelæsioner er til stede):

   - Målbare hjernelæsioner er defineret som dem, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 5 mm. Målbare læsioner for alle andre ikke-hjernesteder er defineret som dem, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >=20 mm (>=2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>=1 cm) med computeriseret tomografi (CT) scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. BEMÆRK: MR-hjerne (eller tilsvarende hjernebilleddannelse) er påkrævet ved baseline for alle patienter for at karakterisere hjernesygdomsstatus.

7. Alder >=18 år.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (Karnofsky >60%).

9. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor opnået inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen:

   BEMÆRK: Kriterierne skal opfyldes uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) og blodpladetransfusion inden for de foregående 2 uger. Deltagerne kan være på en stabil dosis af erythropoietin (>=ca. 3 måneder).

   Knoglemarv:

   a) Absolut neutrofiltal >=1.500/mikroliter (mcL) b) Blodplader >=100.000/mcL c) Hæmoglobin >=9 g/dL eller >5,6 mmol/L

   Nyre:

   d) Serumkreatinin eller kreatininclearance (CrCl) (målt eller beregnet pr. institutionel standard) ELLER for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × øvre normalgrænse (ULN): Glomerulær Filtration Rate (GFR) skal vurderes, Kreatinin <=1,5 × ULN ELLER for deltagere med kreatininniveauer >1,5 × ULN: GFR >30 ml/min/1,73 m^2 beregnet pr. institutionel standardmetode.

   Hepatisk:

   e) Total bilirubin (serum) <=1,5 × ULN, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser.

   f) Aspartataminotransferase (AST)/ (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) ) <=2,5 x ULN eller For deltagere med levermetastaser: <=5 x ULN g) Alaninaminotransferase (ALT)/(serumglutamin-pyrodruevetransaminase (serum) SGPT)) <=2,5 x ULN eller For deltagere med levermetastaser: <= 5 x ULN

   Koagulering:

   h) International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) eller Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) <1,5 ULN (medmindre deltageren er i terapeutisk antikoagulantbehandling, i hvilket tilfælde PT/INR eller aPTT skal ligge inden for det tilsigtede område brug til antikoagulant(erne)).

10. For HIV-inficerede deltagere skal deltagerne have velkontrolleret HIV på antiretroviral terapi (ART), defineret som:

    a) Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celletal >350 celler/mm3 på tidspunktet for screening.

    b) Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 eller den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening.

    c) Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesinterventionen.

    d) Kombinations-ART-kuren må ikke indeholde andre antiretrovirale lægemidler end: abacavir, dolutegravir, emtricitabin, lamivudin, raltegravir, rilpivirin eller tenofovir.

11. Virkningerne af XmAb23104 og XmAb22841 på det udviklende menneskelige foster og det ammende spædbarn er ukendte. Derudover vides det ikke, om XmAb23104 og XmAb22841 har forbigående uønskede virkninger på sammensætningen af ​​sæd. Derfor skal deltagere, der tilmelder sig dette forsøg, acceptere at følge nedenstående præventionskrav.

Præventionskrav til kvinder:

• Kvindelige deltagere skal straks informere investigatoren, hvis de bliver gravide eller har mistanke om graviditet, mens de deltager i forsøget.
• Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at forblive afholdende eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode £, mens de modtager forsøgsterapi og i 150 dage efter afslutning af forsøgsterapi. Kvinder må heller ikke fryse eller donere æg i samme periode.

Præventionskrav til mænd:

• Mandlige deltagere skal straks informere investigatoren, hvis deres partner bliver gravid eller har mistanke om graviditet, mens de deltager i forsøget.
• Med en kvindelig partner med reproduktionspotentiale skal mænd acceptere at forblive afholdende eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode £, mens de modtager forsøgsterapi og i 150 dage efter afslutning af forsøgsterapi. Mænd må heller ikke donere sæd i samme periode.
• Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom, mens de modtager prøveterapi og i 150 dage efter afslutning af forsøgsbehandlingen for at undgå at udsætte embryonet/barnet.
• Med en ammende kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom, mens de modtager prøveterapi og i 150 dage efter afslutning af forsøgsbehandlingen for at undgå at udsætte det ammende spædbarn.

BEMÆRK: En kvinde anses for at have reproduktionspotentiale (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), hvis hun opfylder et af følgende to kriterier:

1. har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen)
2. har gennemgået kirurgisk sterilisering (dvs. hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi til fjernelse af livmoder og/eller æggestokke) BEMÆRK: Seksuel afholdenhed er defineret som ikke at deltage i heteroseksuelt samleje. Seksuel afholdenhed er kun tilladt, hvis det er den enkeltes foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

BEMÆRK: Meget effektive præventionsmetoder omfatter hormonel prævention, der påbegyndes mindst 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling [orale, intravaginale, transdermale, implanterbare eller intrauterine anordninger (IUD'er)], IUD'er (ikke-hormonelle) , mandlig vasektomi eller en hvilken som helst dobbeltbarrieremetode (kombination af mandligt kondom og spermicid med enten hætte, mellemgulv eller svamp).

12. Kvinder med reproduktionspotentiale (defineret i inklusionskriterium #11) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest (dvs. human choriongonadotropintest) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention. BEMÆRK: Hvis en uringraviditetstest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.

13. Personer med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

14. Deltageren (eller deltagerens juridisk autoriserede repræsentant, hvis deltageren har nedsat beslutningsevne) skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

BEMÆRK: Deltageren/den juridisk autoriserede repræsentant (LAR) kan vælge at give samtykke til valgfri deltagelse i fremtidig biomedicinsk forskning (FBR). Deltageren kan dog deltage i hovedundersøgelsen uden at deltage i den valgfrie FBR.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtager i øjeblikket nogen af ​​følgende terapier og er ude af stand til eller ønsker ikke at stoppe brugen af ​​dem før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin:

   1. kemoterapi, definitiv stråling eller biologisk kræftbehandling
   2. palliativ stråling
   3. undersøgelsesagent(er)
   4. undersøgelsesudstyr

   BEMÆRK: Forudgående eksponering for immunterapeutika er tilladt, inklusive PD-1- og PD-L1-hæmmere, forudsat at deltageren ikke oplevede en >= grad 3 lægemiddelrelateret toksicitet ved monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer.

   BEMÆRK: Strålebehandling til en symptomatisk solitær læsion eller til hjernen kan tillades efter investigatorens skøn efter DLT-observationsperioden.

2. Er ikke kommet sig efter nogen bivirkninger (AE), der skyldes modtagelse af tidligere kræftbehandlingsmidler (såsom kemoterapi, definitiv stråling, biologisk cancerterapi, palliativ stråling), forsøgsmiddel(er) eller undersøgelsesudstyr(er). (Dette inkluderer deltagere med tidligere immunmodulerende terapi med resterende immunrelaterede AE'er). Hændelsesgendannelse er defineret som forbedring af CTCAE (v5.0) Grad 1 eller baseline, med undtagelse af enhver grad af alopeci og endokrinopatier, som efter investigators vurdering kan håndteres klinisk.
3. Har tidligere haft mere end 3 linjers behandling i metastaserende omgivelser. BEMÆRK: Forudgående eksponering for immunterapeutika er tilladt, inklusive PD-1- og PD-L1-hæmmere, forudsat at deltageren ikke oplevede en >= grad 3 lægemiddelrelateret toksicitet ved monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer.
4. Har nogen historie med grad 3 eller 4 (CTCAE v.5.0) immunrelaterede bivirkninger, med undtagelser af endokrinopatier, som kan håndteres klinisk efter investigatorens vurdering.
5. Har klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis eller stabile CNS-læsioner, der kræver igangværende steroidbehandling på mere end 10 mg/dag af prednison eller alternativ dosisækvivalent
6. Har haft en alvorlig overfølsomhedsreaktion på behandling med det monoklonale antistof/komponenter i undersøgelsesinterventionen (XmAb22841 eller XmAb23104 eller deres hjælpestoffer).
7. Har diagnosen immundefekt.
8. Har en aktiv infektion, der kræver behandling, som ikke er stabil eller kontrolleret efter investigators vurdering.
9. Har en tidligere historie med >= grad 2 (CTCAE v5.0) pneumonitis eller nuværende pneumonitis af en hvilken som helst grad.
10. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn. BEMÆRK: Erstatningsterapi, såsom thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
11. Er i kronisk systemisk steroidbehandling ud over erstatningsdoser (prednison <=10 mg/dag er acceptabelt) eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin. Brug af ikke-systemiske steroider er tilladt.
12. Deltagere med kendte hepatitis B- eller C-infektioner eller kendt for at være positive for hepatitis B-antigen (HBsAg)/hepatitis B-virus (HBV) DNA eller hepatitis C-virus (HCV) antistof eller RNA, og som ikke er stabile ved behandling. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt Hep C Ab-resultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.
13. HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposis sarkom og/eller Multicentric Castlemans sygdom.
14. Har gennemgået tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år; eller har gennemgået transplantation for mere end 5 år siden og har symptomer på graft versus-host sygdom.

15. Er gravid eller har til hensigt at blive gravid eller afføde børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

    BEMÆRK: Disse deltagere er udelukket, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser for det udviklende foster.

16. Ammer eller har til hensigt at amme fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesinterventionen.

    BEMÆRK: Det er ukendt, om XmAb23104 & XmAb22841 udskilles i human mælk. Ammende deltagere er udelukket på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos det ammende spædbarn.

17. Har gennemgået en operation, der krævede generel anæstesi inden for mindre end 2 uger før første undersøgelsesinterventionsadministration eller har gennemgået en operation, der krævede regional/epidural anæstesi inden for mindre end 72 timer før første undersøgelsesinterventionsadministration.
18. Er ikke kommet sig helt efter nogen virkninger af større operation eller har i øjeblikket en betydelig påviselig post-kirurgisk infektion.
19. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. BEMÆRK: Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Coronavirus sygdom fra 2019 (COVID-19) vacciner er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt.
20. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
21. Har en historie eller bevis for enhver anden klinisk ustabil/ukontrolleret lidelse, tilstand eller sygdom, bortset fra deres primære malignitet, som efter investigatorens mening ville udgøre en risiko for patientsikkerheden eller forstyrre undersøgelsesoverholdelse, evalueringer, procedurer eller afslutning .