XmAb23104 (PD1 X ICOS) i XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) w leczeniu czerniaka Uprzednia terapia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego zaawansowanego/przerzutowego czerniaka w raporcie histopatologicznym. Dopuszczeni zostaną uczestnicy ze skórnymi, śluzówkowymi, akralnymi i nieznanymi pierwotniakami.
2. Uczestnicy muszą mieć postępy w ramach terapii hamującej białkiem programowanej śmierci komórkowej 1 (PD1) z pojedynczym środkiem lub skojarzoną terapią hamującą PD1/białko 4 związane z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4).

3. Uczestnicy mogą mieć do 3 wcześniejszych linii terapii w przypadku przerzutów.

   UWAGA: Wcześniejsze terapie celowane BRAF są dozwolone. Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na leki immunoterapeutyczne, w tym inhibitory LAG-3, PD1 i PD-L1, pod warunkiem, że uczestnik nie doświadczył toksyczności związanej z lekiem stopnia >= 3. (CTCAE v5.0) podczas monoterapii ekspresją genu aktywacji limfocytów 3 (LAG-3), PD1 lub inhibitor programowanej śmierci liganda 1 (PD-L1).

4. W fazie zwiększania dawki choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagana, ale jest dozwolona, ​​pod warunkiem spełnienia trzech następujących kryteriów dotyczących OUN:

   A. Zmiany w OUN muszą być bezobjawowe i stabilne, co ustalono na podstawie badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) na co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

   B. Dozwolone będzie wcześniejsze radioterapię zmian w OUN; jednakże uczestnik musi wyleczyć się z wcześniejszej toksyczności, jak opisano w wykluczeniu nr 2.

   C. Zmiany w mózgu >= 5 mm są dozwolone. UWAGA: Patrz również kryterium wykluczenia nr 5, aby uzyskać dodatkowe wymagania CNS.

5. Faza zwiększania dawki:

   • Uczestnicy ramienia rozszerzonego A muszą mieć czerniaka z przerzutami bez choroby OUN
   • Uczestnicy ramienia rozszerzonego B muszą mieć czerniaka z przerzutami z chorobą OUN i muszą być spełnione następujące trzy kryteria dotyczące OUN:

   A. Zmiany w OUN muszą być bezobjawowe i stabilne, co ustalono na podstawie badania MRI co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.

   B. Dozwolone będzie wcześniejsze radioterapię zmian w OUN; jednakże uczestnik musi wyleczyć się z wcześniejszej toksyczności, jak opisano w kryterium wykluczenia nr 2.

   C. Zmiany w mózgu >= 5 mm są dozwolone. UWAGA: Patrz również kryterium wykluczenia nr 5, aby uzyskać dodatkowe wymagania CNS.

6. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 z następującą modyfikacją dotyczącą zmian w mózgu (jeśli występują zmiany w mózgu):

   - Mierzalne uszkodzenia mózgu definiuje się jako te, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako >= 5 mm. Mierzalne zmiany chorobowe we wszystkich innych miejscach poza mózgiem definiuje się jako te, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >=20 mm (>=2 cm) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub jako >= 10 mm (>=1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. UWAGA: MRI mózgu (lub równoważne obrazowanie mózgu) jest wymagane na początku badania dla wszystkich pacjentów w celu scharakteryzowania stanu choroby mózgu.

7. Wiek >=18 lat.
8. Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >60%).

9. Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą definicją, uzyskaną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia:

   UWAGA: Kryteria muszą być spełnione bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) i płytek krwi w ciągu ostatnich 2 tygodni. Uczestnicy mogą przyjmować stabilną dawkę erytropoetyny (>=około 3 miesięcy).

   Szpik kostny:

   a) Bezwzględna liczba neutrofili >=1500/mikrolitr (ml) b) Płytki krwi >=100 000/ml c) Hemoglobina >=9 g/dl lub >5,6 mmol/l

   Nerkowy:

   d) Stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny (CrCl) (zmierzony lub obliczony zgodnie ze standardem instytucji) LUB w przypadku uczestników ze stężeniem kreatyniny >1,5 × górna granica normy (ULN): należy ocenić współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR), kreatynina <=1,5 × ULN OR dla uczestników ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN: GFR >30 ml/min/1,73 m^2 obliczone według standardowej metody instytucjonalnej.

   Wątrobiany:

   e) Stężenie bilirubiny całkowitej (w surowicy) <=1,5 × GGN, chyba że jest podwyższone z powodu zespołu Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy.

   f) Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/ (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) ) <=2,5 x GGN lub Dla uczestników z przerzutami do wątroby: <=5 x GGN g) Aminotransferaza alaninowa (ALT)/ (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy ( SGPT)) <=2,5 x ULN lub Dla uczestników z przerzutami do wątroby: <= 5 x ULN

   Koagulacja:

   h) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) <1,5 ULN (chyba że uczestnik jest w trakcie terapeutycznej terapii przeciwzakrzepowej, w którym to przypadku PT/INR lub aPTT powinny mieścić się w zakresie zamierzonych stosować dla antykoagulantu(ów)).

10. W przypadku uczestników zakażonych wirusem HIV uczestnicy muszą mieć dobrze kontrolowane zakażenie wirusem HIV podczas terapii antyretrowirusowej (ART), zdefiniowanej jako:

    a) Uczestnicy ART muszą mieć liczbę limfocytów T CD4+ >350 komórek/mm3 w czasie badania przesiewowego.

    b) Uczestnicy ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 lub dolną granicę oznaczalności (LLOQ) (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w czasie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem.

    c) Uczestnicy ART muszą być na stabilnym schemacie, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

    d) Złożony schemat ART nie może zawierać żadnych leków przeciwretrowirusowych innych niż: abakawir, dolutegrawir, emtrycytabina, lamiwudyna, raltegrawir, rylpiwiryna lub tenofowir.

11. Wpływ XmAb23104 i XmAb22841 na rozwijający się ludzki płód i niemowlę karmione piersią jest nieznany. Ponadto nie wiadomo, czy XmAb23104 i XmAb22841 mają przejściowy niekorzystny wpływ na skład plemników. Dlatego uczestnicy, którzy zapiszą się do tego badania, muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie poniższych wymagań dotyczących antykoncepcji.

Wymagania dotyczące antykoncepcji dla kobiet:

• Kobiety biorące udział w badaniu powinny natychmiast poinformować badacza, jeśli zajdą w ciążę lub podejrzewają ciążę.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji £ podczas terapii próbnej i przez 150 dni po jej zakończeniu. Kobietom również nie wolno zamrażać ani oddawać komórek jajowych w tym samym okresie.

Wymagania dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn:

• Mężczyźni powinni natychmiast poinformować badacza, jeśli ich partnerka zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas ich udziału w badaniu.
• Z partnerką o potencjale rozrodczym mężczyźni muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji £ podczas otrzymywania terapii próbnej i przez 150 dni po jej zakończeniu. Mężczyźni również nie mogą oddawać nasienia w tym samym okresie.
• W przypadku ciężarnej partnerki mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy podczas terapii próbnej i przez 150 dni po zakończeniu terapii próbnej, aby uniknąć narażenia zarodka/dziecka.
• W przypadku partnerki w okresie laktacji mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę podczas terapii próbnej i przez 150 dni po zakończeniu terapii próbnej, aby uniknąć narażenia karmionego niemowlęcia.

UWAGA: Kobieta jest uważana za zdolną do reprodukcji (niezależnie od orientacji seksualnej, poddania się podwiązaniu jajowodów lub pozostawania w celibacie z wyboru), jeśli spełnia jedno z dwóch poniższych kryteriów:

1. osiągnęła stan postmenopauzalny (>= 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza)
2. przeszła sterylizację chirurgiczną (tj. histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników w celu usunięcia macicy i/lub jajników) UWAGA: Abstynencja seksualna jest definiowana jako niepodejmowanie współżycia heteroseksualnego. Wstrzemięźliwość seksualna jest dozwolona tylko wtedy, gdy jest preferowanym i zwyczajowym stylem życia danej osoby. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

UWAGA: Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą antykoncepcje hormonalne, które rozpoczyna się co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką terapii próbnej [wkładki doustne, dopochwowe, przezskórne, wszczepialne lub domaciczne (IUD)], wkładki wewnątrzmaciczne (niehormonalne) , męska wazektomia lub jakakolwiek metoda podwójnej bariery (połączenie męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego z nasadką, diafragmą lub gąbką).

12. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane w kryterium włączenia nr 11) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (tj. testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką interwencji badawczej. UWAGA: Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny (np. wynik niejednoznaczny), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestnik musi zostać wykluczony z udziału w przypadku pozytywnego wyniku ciąży w surowicy.

13. Do tego badania kwalifikują się osoby z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.

14. Uczestnik (lub prawnie upoważniony przedstawiciel uczestnika, jeśli uczestnik ma ograniczoną zdolność podejmowania decyzji) musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.

UWAGA: Uczestnik/prawnie upoważniony przedstawiciel (LAR) może wyrazić zgodę na opcjonalny udział w przyszłych badaniach biomedycznych (FBR). Uczestnik może jednak uczestniczyć w badaniu głównym bez udziału w fakultatywnym FBR.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie otrzymuje którąkolwiek z poniższych terapii i nie może lub nie chce zaprzestać ich stosowania przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków:

   1. chemioterapia, radykalna radioterapia lub biologiczna terapia przeciwnowotworowa
   2. promieniowanie paliatywne
   3. agent(y) śledczy
   4. urządzenie(a) badawcze

   UWAGA: Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na leki immunoterapeutyczne, w tym inhibitory PD-1 i PD-L1, pod warunkiem, że uczestnik nie doświadczył toksyczności związanej z lekiem >= Stopnia 3 podczas monoterapii inhibitorem PD-1 lub PD-L1.

   UWAGA: Radioterapia objawowej pojedynczej zmiany lub mózgu może być dozwolona według uznania badacza po okresie obserwacji DLT.

2. Nie wyzdrowiał po żadnych zdarzeniach niepożądanych (AE), które były spowodowane otrzymaniem wcześniejszych leków przeciwnowotworowych (takich jak chemioterapia, radioterapia ostateczna, biologiczna terapia przeciwnowotworowa, radioterapia paliatywna), badanego(ych) środka(ów) lub badanego(a) urządzenia(a). (Dotyczy to uczestników z wcześniejszą terapią immunomodulującą z resztkowymi zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego). Odzyskiwanie po zdarzeniach jest definiowane jako poprawa w stosunku do CTCAE (v5.0) Stopień 1 lub poziom wyjściowy, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i endokrynopatii, które w ocenie badacza można leczyć klinicznie.
3. Miał więcej niż 3 linie wcześniejszej terapii w przypadku przerzutów. UWAGA: Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na leki immunoterapeutyczne, w tym inhibitory PD-1 i PD-L1, pod warunkiem, że uczestnik nie doświadczył toksyczności związanej z lekiem >= Stopnia 3 podczas monoterapii inhibitorem PD-1 lub PD-L1.
4. Czy kiedykolwiek wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub 4. (CTCAE v.5.0) związane z układem odpornościowym, z wyjątkiem endokrynopatii, które według oceny badacza można leczyć klinicznie.
5. Ma klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub stabilne zmiany w OUN wymagające stałego leczenia sterydami w dawce większej niż 10 mg/dobę prednizonu lub alternatywnej dawki równoważnej
6. Wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie przeciwciałem monoklonalnym/składnikami badanej interwencji (XmAb22841 lub XmAb23104 lub ich substancje pomocnicze).
7. Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
8. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia, która nie jest stabilna lub kontrolowana w ocenie badacza.
9. Ma wcześniejszą historię zapalenia płuc >= stopnia 2 (CTCAE v5.0) lub obecne zapalenie płuc dowolnego stopnia.
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem bielactwa nabytego lub ustąpienia astmy/atopii dziecięcej. UWAGA: Terapia zastępcza, taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
11. Jest na przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej w dawkach przekraczających dawki zastępcze (dopuszczalny jest prednizon <=10 mg/dobę) lub na jakiejkolwiek innej formie leków immunosupresyjnych. Dozwolone jest stosowanie sterydów nieogólnoustrojowych.
12. Uczestnicy ze stwierdzoną infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub potwierdzoną obecnością antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)/DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przeciwciała lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), którzy nie są stabilni podczas leczenia. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C jest definiowane przez znany pozytywny wynik Hep C Ab i znane ilościowe wyniki HCV RNA przekraczające dolne granice wykrywalności testu.
13. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV z historią mięsaka Kaposiego i/lub wieloośrodkowej choroby Castlemana.
14. Przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat; lub przeszedł przeszczep ponad 5 lat temu i ma jakiekolwiek objawy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

15. Jest w ciąży lub zamierza począć lub spłodzić dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej.

    UWAGA: Ci uczestnicy są wykluczeni, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych dla rozwijającego się płodu.

16. Karmi piersią lub zamierza karmić piersią od czasu podania pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej interwencji.

    UWAGA: Nie wiadomo, czy XmAb23104 i XmAb22841 przenikają do mleka kobiecego. Kobiety karmiące piersią są wykluczone ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia.

17. Przeszedł operację wymagającą znieczulenia ogólnego w ciągu mniej niż 2 tygodni przed pierwszą interwencją w ramach badania lub przeszedł operację wymagającą znieczulenia regionalnego/zewnątrzoponowego w ciągu mniej niż 72 godzin przed pierwszą interwencją w ramach badania.
18. Nie w pełni wyzdrowiał po jakichkolwiek skutkach poważnej operacji lub obecnie ma znaczną wykrywalną infekcję pooperacyjną.
19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką terapii próbnej. UWAGA: Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guerin i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone.
20. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania.
21. Ma historię lub dowody na jakiekolwiek inne niestabilne klinicznie/niekontrolowane zaburzenie, stan lub chorobę inną niż ich pierwotna złośliwość, która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta lub zakłócać zgodność badania, oceny, procedury lub ukończenie .