XmAb23104 (PD1 X ICOS) 和 XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) 在治疗黑色素瘤之前的免疫检查点抑制剂疗法

纳入标准：

1. 参加者必须有病理学报告经组织学或细胞学证实的晚期/转移性黑色素瘤。 允许具有皮肤、粘膜、肢端和未知原发性的参与者。
2. 参与者必须在单一药物程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 或组合 PD1/细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制疗法方面取得进展。

3. 允许参与者在转移性环境中接受最多 3 种既往治疗。

   注：允许使用之前的 BRAF 靶向治疗。 允许事先接触免疫治疗剂，包括 LAG-3、PD1 和 PD-L1 抑制剂，前提是参与者在淋巴细胞激活基因 3 表达的单一疗法中没有经历 >= 3 级 (CTCAE v5.0) 药物相关毒性(LAG-3)、PD1 或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂。

4. 对于剂量递增阶段，中枢神经系统 (CNS) 疾病不是必需的，但如果满足以下三个 CNS 标准，则允许：

   A. CNS 病变必须是无症状且稳定的，这是通过研究登记前至少 4 周的磁共振成像 (MRI) 稳定性确定的。

   B. 允许对 CNS 病灶进行预先放射治疗；但是，参与者必须已经从排除项 #2 中描述的先前毒性中恢复过来。

   C. 脑部损伤 >= 5 毫米是允许的。 注：另请参阅排除标准 #5，了解其他 CNS 要求。

5. 对于剂量扩展阶段：

   • 扩展组 A 的参与者必须患有无中枢神经系统疾病的转移性黑色素瘤
   • 扩展组 B 的参与者必须患有伴有 CNS 疾病的转移性黑色素瘤，并且必须满足以下三个 CNS 标准：

   A. CNS 病变必须是无症状且稳定的，如研究登记前至少 4 周的 MRI 稳定性所确定的那样。

   B. 允许对 CNS 病灶进行预先放射治疗；但是，参与者必须已经从排除标准 #2 中描述的先前毒性中恢复过来。

   C. 脑部损伤 >= 5 毫米是允许的。 注：另请参阅排除标准 #5，了解其他 CNS 要求。

6. 参与者必须根据 RECIST 1.1 患有可测量的疾病，并对脑损伤进行以下修改（如果存在脑损伤）：

   - 可测量的脑损伤定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量 >= 5 毫米的损伤。 所有其他非大脑部位的可测量病灶定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）通过胸部 X 射线准确测量为 >=20 毫米（>=2 厘米）或 >= 10 毫米（>=1 厘米），通过临床检查进行计算机断层扫描 (CT) 扫描、MRI 或卡尺。 注：所有患者的基线都需要 MRI 脑（或等效脑成像）来表征脑部疾病状态。

7. 年龄 >=18 岁。
8. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1 (Karnofsky >60%)。

9. 证明在研究治疗开始前 14 天内获得如下定义的足够器官功能：

   注意：必须在前 2 周内没有浓缩红细胞 (pRBC) 和血小板输注的情况下满足标准。 参与者可以服用稳定剂量的促红细胞生成素（>=大约 3 个月）。

   骨髓：

   a) 中性粒细胞绝对计数 >=1,500/微升 (mcL) b) 血小板 >=100,000/mcL c) 血红蛋白 >=9 g/dL 或 >5.6 mmol/L

   肾脏：

   d) 血清肌酐或肌酐清除率 (CrCl)（根据机构标准测量或计算）或对于肌酐水平 >1.5 × 正常上限 (ULN) 的参与者：必须评估肾小球滤过率 (GFR)，肌酐 <=1.5 ×对于肌酐水平 >1.5 × ULN 的参与者，ULN 或：GFR >30 mL/min/1.73 m^2 按机构标准方法计算。

   肝脏：

   e) 总胆红素（血清）<=1.5 × ULN，除非由于吉尔伯特综合征而升高且直接胆红素在正常范围内。

   f) 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）<=2.5 x ULN 或对于肝转移参与者：<=5 x ULN g) 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/（血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶（ SGPT)) <=2.5 x ULN 或对于有肝转移的参与者：<= 5 x ULN

   凝血：

   h) 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) <1.5 ULN（除非参与者正在接受治疗性抗凝治疗，在这种情况下，PT/INR 或 aPTT 应在预期范围内用于抗凝血剂）。

10. 对于感染 HIV 的参与者，参与者必须通过抗逆转录病毒疗法 (ART) 控制好 HIV，定义为：

    a) 接受 ART 的参与者在筛选时的 CD4+ T 细胞计数必须 >350 个细胞/mm3。

    b) 接受 ART 的参与者必须达到并维持病毒学抑制，定义为在筛查时使用当地可用的检测方法确认的 HIV RNA 水平低于 50 或定量下限 (LLOQ)（低于检测限）至少筛选前 12 周。

    c) 接受 ART 的参与者必须在开始研究干预之前至少 4 周内一直采用稳定的治疗方案，没有药物变化或剂量调整。

    d) 联合 ART 方案不得包含除以下以外的任何抗逆转录病毒药物：阿巴卡韦、多替拉韦、恩曲他滨、拉米夫定、拉替拉韦、利匹韦林或替诺福韦。

11. XmAb23104 和 XmAb22841 对发育中的人类胎儿和哺乳婴儿的影响尚不清楚。 此外，尚不清楚 XmAb23104 和 XmAb22841 是否对精子的组成有短暂的不利影响。 因此，参加本试验的参与者必须同意遵守以下避孕要求。

女性避孕要求：

• 如果女性参与者在参与试验期间怀孕或怀疑怀孕，应立即通知研究者。
• 具有生殖潜力的女性参与者必须同意在接受试验治疗期间以及完成试验治疗后的 150 天内保持禁欲或使用高效避孕方法。 在此期间，女性也不得冷冻或捐献卵子。

男性避孕要求：

• 如果他们的伴侣在参加试验期间怀孕或怀疑怀孕，男性参与者应立即通知研究者。
• 对于具有生育潜力的女性伴侣，男性必须同意在接受试验治疗期间和完成试验治疗后的 150 天内保持禁欲或使用高效避孕方法。 男性也不得在同一时期捐献精子。
• 对于怀孕的女性伴侣，男性在接受试验治疗期间以及完成试验治疗后的 150 天内必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎/孩子。
• 对于正在哺乳的女性伴侣，男性在接受试验治疗期间以及完成试验治疗后的 150 天内必须保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露哺乳婴儿。

注意：如果女性符合以下两个标准之一，则被认为具有生育潜力（无论性取向如何，是否接受输卵管结扎，或选择保持独身）：

1. 已达到绝经后状态（>= 连续闭经 12 个月，除绝经外没有确定的原因）
2. 已接受手术绝育（即子宫切除术和/或双侧卵巢切除术以切除子宫和/或卵巢）注意：性禁欲被定义为不进行异性性交。 仅当禁欲是个人偏好的和惯常的生活方式时才允许禁欲。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。

注意：高效的节育方法包括在第一次试验治疗 [口服、阴道内、经皮、植入或宫内节育器 (IUD)]、宫内节育器（非激素）前至少 14 天开始的激素节育、男性输精管结扎术或任何双屏障方法（男用避孕套和杀精子剂与帽、隔膜或海绵的组合）。

12. 具有生育潜力的女性（在纳入标准 #11 中定义）必须在首次研究干预前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验（即人绒毛膜促性腺激素试验）阴性。 注：如果尿液妊娠试验不能确认为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。 在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则参与者必须被排除在外。

13. 既往或并发恶性肿瘤的个体，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。

14. 参与者（或参与者的合法授权代表，如果参与者的决策能力受损）必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

注：参与者/合法授权代表 (LAR) 可以选择同意选择性参与未来的生物医学研究 (FBR)。 但是，参与者可以在不参加可选 FBR 的情况下参加主要研究。

排除标准：

1. 目前正在接受以下任何治疗，并且不能或不愿意在开始研究药物之前停止使用：

   1. 化学疗法、根治性放射疗法或生物癌症疗法
   2. 姑息性放疗
   3. 研究代理人
   4. 研究设备

   注：允许事先接触免疫疗法，包括 PD-1 和 PD-L1 抑制剂，前提是参与者在使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的单一疗法中没有经历 >= 3 级药物相关毒性。

   注：在 DLT 观察期后，研究者可酌情允许对有症状的孤立性病变或大脑进行放射治疗。

2. 由于接受过先前的癌症治疗（例如化疗、根治性放疗、生物癌症治疗、姑息性放疗）、研究药物或研究设备而导致的任何不良事件 (AE) 尚未恢复。 （这包括以前接受过免疫调节治疗并伴有残留免疫相关 AE 的参与者）。 事件恢复被定义为对 CTCAE (v5.0) 的改进 1 级或基线，但根据研究者的判断，可以进行临床管理的任何级别脱发和内分泌病除外。
3. 在转移环境中接受过超过 3 线的既往治疗。 注：允许事先接触免疫疗法，包括 PD-1 和 PD-L1 抑制剂，前提是参与者在使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的单一疗法中没有经历 >= 3 级药物相关毒性。
4. 有任何 3 级或 4 级（CTCAE v.5.0）免疫相关不良事件的病史，但根据研究者的判断可以进行临床管理的内分泌病除外。
5. 有临床活动的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎或稳定的 CNS 病变需要持续类固醇治疗大于 10 毫克/天的泼尼松或替代剂量当量
6. 对研究干预的单克隆抗体/成分（XmAb22841 或 XmAb23104 或其赋形剂）治疗有严重的超敏反应。
7. 有免疫缺陷的诊断。
8. 根据研究者的判断，有需要治疗的活动性感染不稳定或无法控制。
9. 既往病史 >= 2 级 (CTCAE v5.0) 肺炎或当前患有任何级别的肺炎。
10. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物），但白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性疾病除外。 注意：替代疗法，如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法，用于治疗肾上腺或垂体功能不全，不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
11. 正在接受超过替代剂量的慢性全身性类固醇治疗（泼尼松 <= 10 毫克/天是可以接受的），或任何其他形式的免疫抑制药物。 允许使用非全身性类固醇。
12. 患有已知乙型或丙型肝炎感染或已知乙型肝炎抗原 (HBsAg)/乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或 RNA 阳性且治疗不稳定的参与者。 活动性丙型肝炎由已知阳性 Hep C Ab 结果和已知定量 HCV RNA 结果大于测定检测下限来定义。
13. 有卡波西肉瘤和/或多中心卡斯尔曼氏病病史的 HIV 感染者。
14. 在过去 5 年内曾接受过同种异体造血干细胞移植；或 5 年前接受过移植并且有移植物抗宿主病的任何症状。

15. 在研究的预计持续时间内怀孕或打算怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次研究干预后的 120 天。

    注：这些参与者被排除在外，因为发育中的胎儿存在未知但潜在的不良事件风险。

16. 从研究治疗的第一次给药到研究干预的最后一次给药后的 120 天内正在母乳喂养或打算进行母乳喂养。

    注意：尚不清楚 XmAb23104 和 XmAb22841 是否排泄到人乳中。 由于哺乳婴儿可能出现严重不良反应，因此排除了母乳喂养参与者。

17. 在首次研究干预给药前不到 2 周内接受过需要全身麻醉的手术，或在首次研究干预给药前不到 72 小时内接受过需要区域/硬膜外麻醉的手术。
18. 尚未从大手术的任何影响中完全恢复，或目前有明显的可检测到的术后感染。
19. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。 注意：活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗通常是灭活病毒疫苗，允许接种。
20. 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰参与者配合研究要求的能力。
21. 除原发性恶性肿瘤外，有任何其他临床不稳定/不受控制的病症、病症或疾病的病史或证据，研究者认为这些病症会对患者安全构成风险或干扰研究依从性、评估、程序或完成.