XmAb23104 (PD1 X ICOS) en XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) bij de behandeling van melanoom Voorafgaande immunotherapie met checkpointremmers

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd/gemetastaseerd melanoom hebben door middel van een pathologierapport. Deelnemers met cutane, mucosale, acrale en onbekende voorverkiezingen zijn toegestaan.
2. Deelnemers moeten progressie hebben gemaakt op ofwel single agent geprogrammeerde celdood proteïne 1 (PD1) of combinatie PD1/cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4) remmingstherapie.

3. Deelnemers mogen maximaal 3 eerdere therapielijnen hebben in de gemetastaseerde setting.

   OPMERKING: Voorafgaande BRAF-gerichte therapieën zijn toegestaan. Eerdere blootstelling aan immunotherapeutica is toegestaan, waaronder LAG-3-, PD1- en PD-L1-remmers, op voorwaarde dat de deelnemer geen >= Graad 3 (CTCAE v5.0) geneesmiddelgerelateerde toxiciteit opmerkte bij monotherapie met een expressie van lymfocytactiveringsgen 3 (LAG-3), PD1 of geprogrammeerde death-ligand 1 (PD-L1)-remmer.

4. Voor de dosisescalatiefase is ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) niet vereist, maar het is toegestaan, mits aan de volgende drie CZS-criteria wordt voldaan:

   A. CZS-laesies moeten asymptomatisch en stabiel zijn, zoals bepaald door stabiliteit op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) ten minste 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.

   B. Voorafgaande bestraling van CZS-laesies is toegestaan; de deelnemer moet echter zijn hersteld van eerdere toxiciteiten zoals beschreven in Uitsluiting #2.

   C. Hersenlaesies >= 5 mm zijn toegestaan. OPMERKING: Zie ook uitsluitingscriterium #5 voor aanvullende CZS-vereisten.

5. Voor dosisuitbreidingsfase:

   • Deelnemers aan Expansion Arm A moeten een gemetastaseerd melanoom hebben zonder ziekte van het CZS
   • Deelnemers aan Expansion Arm B moeten een gemetastaseerd melanoom met ziekte van het CZS hebben en er moet aan de volgende drie CZS-criteria worden voldaan:

   A. CZS-laesies moeten asymptomatisch en stabiel zijn, zoals bepaald door stabiliteit op MRI ten minste 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.

   B. Voorafgaande bestraling van CZS-laesies is toegestaan; de deelnemer moet echter hersteld zijn van eerdere toxiciteiten zoals beschreven in uitsluitingscriterium #2.

   C. Hersenlaesies >= 5 mm zijn toegestaan. OPMERKING: Zie ook uitsluitingscriterium #5 voor aanvullende CZS-vereisten.

6. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 met de volgende aanpassing voor hersenlaesies (indien hersenlaesies aanwezig zijn):

   - Meetbare hersenlaesies worden gedefinieerd als die welke nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 5 mm. Meetbare laesies voor alle andere niet-hersenlocaties worden gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >=20 mm (>=2 cm) met röntgenfoto van de borstkas of als >= 10 mm (>=1 cm) met computertomografie (CT)-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek. OPMERKING: MRI-hersenen (of gelijkwaardige beeldvorming van de hersenen) is bij baseline vereist voor alle patiënten om de status van de hersenziekte te karakteriseren.

7. Leeftijd >=18 jaar.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (Karnofsky >60%).

9. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling:

   OPMERKING: Aan de criteria moet worden voldaan zonder transfusie van rode bloedcellen (pRBC) en bloedplaatjes binnen de voorafgaande 2 weken. Deelnemers kunnen een stabiele dosis erytropoëtine krijgen (>=ongeveer 3 maanden).

   Beenmerg:

   a) Absoluut aantal neutrofielen >=1.500/microliter (mcL) b) Bloedplaatjes >=100.000/mcL c) Hemoglobine >=9 g/dL of >5,6 mmol/L

   nier:

   d) Serumcreatinine of creatinineklaring (CrCl) (gemeten of berekend volgens instellingsstandaard) OF voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 × bovengrens van normaal (ULN): glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) moet worden beoordeeld, creatinine <= 1,5 × ULN OF voor deelnemers met creatininewaarden >1,5 × ULN: GFR >30 ml/min/1,73 m^2 berekend volgens de institutionele standaardmethode.

   Lever:

   e) Totaal bilirubine (serum) <=1,5 × ULN, tenzij verhoogd als gevolg van het syndroom van Gilbert en direct bilirubine binnen normale grenzen ligt.

   f) Aspartaataminotransferase (AST)/(serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) <=2,5 x ULN of Voor deelnemers met levermetastasen: <=5 x ULN g) Alanineaminotransferase (ALT)/(serum glutaminezuurpyruvaattransaminase ( SGPT)) <=2,5 x ULN of Voor deelnemers met levermetastasen: <= 5 x ULN

   coagulatie:

   h) Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 ULN (tenzij de deelnemer therapeutische anticoagulantia gebruikt, in welk geval de PT/INR of aPTT binnen het bereik van de beoogde gebruik voor de antistollingsmiddelen).

10. Voor HIV-geïnfecteerde deelnemers moeten deelnemers een goed gecontroleerde HIV hebben met antiretrovirale therapie (ART), gedefinieerd als:

    a) Deelnemers aan ART moeten een CD4+ T-celtelling >350 cellen/mm3 hebben op het moment van screening.

    b) Deelnemers aan ART moeten virologische onderdrukking hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als een bevestigd hiv-RNA-niveau onder 50 of de ondergrens van kwantificering (LLOQ) (onder de detectiegrens) met behulp van de lokaal beschikbare assay op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken voor de screening.

    c) Deelnemers aan ART moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie een stabiel regime hebben gevolgd, zonder veranderingen in medicijnen of dosisaanpassing.

    d) Het gecombineerde ART-regime mag geen andere antiretrovirale medicatie bevatten dan: abacavir, dolutegravir, emtricitabine, lamivudine, raltegravir, rilpivirine of tenofovir.

11. De effecten van XmAb23104 en XmAb22841 op de zich ontwikkelende menselijke foetus en zuigeling zijn niet bekend. Bovendien is het niet bekend of XmAb23104 en XmAb22841 voorbijgaande nadelige effecten hebben op de samenstelling van sperma. Daarom moeten deelnemers die zich inschrijven voor dit onderzoek ermee instemmen de onderstaande anticonceptie-eisen te volgen.

Anticonceptievereisten voor vrouwen:

• Vrouwelijke deelnemers moeten de onderzoeker onmiddellijk op de hoogte stellen als ze zwanger worden of een zwangerschap vermoeden tijdens deelname aan het onderzoek.
• Vrouwelijke reproductieve potentiële deelnemers moeten ermee instemmen om onthouding te blijven of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de proeftherapie en gedurende 150 dagen na voltooiing van de proeftherapie. Vrouwen mogen in dezelfde periode ook geen eicellen invriezen of doneren.

Anticonceptievereisten voor mannen:

• Mannelijke deelnemers moeten de onderzoeker onmiddellijk op de hoogte stellen als hun partner zwanger wordt of zwangerschap vermoedt terwijl ze deelnemen aan het onderzoek.
• Met een vrouwelijke partner die zich kan voortplanten, moeten mannen ermee instemmen om onthouding te blijven of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de proeftherapie en gedurende 150 dagen na voltooiing van de proeftherapie. Mannen mogen in diezelfde periode ook geen sperma doneren.
• Met een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de proeftherapie en gedurende 150 dagen na voltooiing van de proeftherapie om blootstelling van het embryo/kind te voorkomen.
• Met een zogende vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de proeftherapie en gedurende 150 dagen na voltooiing van de proeftherapie om te voorkomen dat het zogende kind wordt blootgesteld.

OPMERKING: Een vrouw wordt geacht voortplantingsvermogen te hebben (ongeacht seksuele geaardheid, een afbinding van de eileiders ondergaan of vrijwillig celibatair blijven), als ze aan een van de volgende twee criteria voldoet:

1. een postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden van amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze)
2. chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (d.w.z. hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie voor verwijdering van baarmoeder en/of eierstokken) OPMERKING: Seksuele onthouding wordt gedefinieerd als het niet aangaan van heteroseksuele gemeenschap. Seksuele onthouding is alleen toegestaan ​​als het de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het individu is. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

OPMERKING: zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer hormonale anticonceptie die ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis proeftherapie wordt gestart [orale, intravaginale, transdermale, implanteerbare of intra-uteriene apparaten (IUD's)], spiraaltjes (niet-hormonaal) mannelijke vasectomie of een andere methode met dubbele barrière (combinatie van mannelijk condoom en zaaddodend middel met een dop, diafragma of spons).

12. Vrouwen die zich kunnen voortplanten (gedefinieerd in inclusiecriterium nr. 11) moeten een negatieve zwangerschapstest in urine of serum hebben (d.w.z. humaan choriongonadotrofinetest) binnen 72 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. OPMERKING: Als een urinezwangerschapstest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de uitslag van de serumzwangerschap positief is.

13. Individuen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

14. Deelnemer (of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de deelnemer als de deelnemer een verminderde besluitvormingscapaciteit heeft) moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

OPMERKING: De deelnemer/wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) kan ervoor kiezen om toestemming te geven voor optionele deelname aan toekomstig biomedisch onderzoek (FBR). De deelnemer mag echter deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan de optionele FBR.

Uitsluitingscriteria:

1. Krijgt momenteel een van de volgende therapieën en kan of wil niet stoppen met het gebruik ervan voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen:

   1. chemotherapie, definitieve bestraling of biologische kankertherapie
   2. palliatieve bestraling
   3. onderzoeksagent(en)
   4. onderzoeksapparaat(en)

   OPMERKING: Voorafgaande blootstelling aan immunotherapeutica is toegestaan, inclusief PD-1- en PD-L1-remmers, op voorwaarde dat de deelnemer geen >= Graad 3 geneesmiddelgerelateerde toxiciteit ervoer bij monotherapie met een PD-1- of PD-L1-remmer.

   OPMERKING: Bestralingstherapie van een symptomatische solitaire laesie of van de hersenen kan na de DLT-observatieperiode naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan.

2. niet is hersteld van bijwerkingen die het gevolg zijn van eerdere behandelingen tegen kanker (zoals chemotherapie, definitieve bestraling, biologische kankertherapie, palliatieve bestraling), onderzoeksmiddel(en) of onderzoekshulpmiddel(en). (Dit geldt ook voor deelnemers met eerdere immunomodulerende therapie met resterende immuungerelateerde bijwerkingen). Gebeurtenisherstel wordt gedefinieerd als verbetering van CTCAE (v5.0) Graad 1 of baseline, met uitzondering van elke graad alopecia en endocrinopathieën die, naar het oordeel van de onderzoeker, klinisch kunnen worden behandeld.
3. Heeft meer dan 3 eerdere therapielijnen gehad in de gemetastaseerde setting. OPMERKING: Voorafgaande blootstelling aan immunotherapeutica is toegestaan, inclusief PD-1- en PD-L1-remmers, op voorwaarde dat de deelnemer geen >= Graad 3 geneesmiddelgerelateerde toxiciteit ervoer bij monotherapie met een PD-1- of PD-L1-remmer.
4. Heeft een voorgeschiedenis van graad 3 of 4 (CTCAE v.5.0) immuungerelateerde bijwerkingen, met uitzondering van endocrinopathieën die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch kunnen worden behandeld.
5. Heeft klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis of stabiele CZS-laesies die een voortdurende behandeling met steroïden van meer dan 10 mg / dag prednison of een andere dosis-equivalent vereisen
6. Heeft een ernstige overgevoeligheidsreactie gehad op behandeling met het monoklonale antilichaam/de componenten van de onderzoeksinterventie (XmAb22841 of XmAb23104 of hun hulpstoffen).
7. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
8. Heeft een actieve infectie waarvoor therapie nodig is die naar het oordeel van de onderzoeker niet stabiel of onder controle is.
9. Heeft een voorgeschiedenis van >= Graad 2 (CTCAE v5.0) pneumonitis of huidige pneumonitis van welke graad dan ook.
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen. OPMERKING: Vervangingstherapie, zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
11. Is op chronische systemische steroïdentherapie die hoger is dan vervangende doses (prednison <= 10 mg / dag is acceptabel), of op enige andere vorm van immunosuppressieve medicatie. Het gebruik van niet-systemische steroïden is toegestaan.
12. Deelnemers met bekende hepatitis B- of C-infecties of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor Hepatitis B-antigeen (HBsAg)/Hepatitis B-virus (HBV)-DNA of Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam of RNA en die niet stabiel zijn tijdens de behandeling. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd door een bekend positief Hep C Ab-resultaat en bekende kwantitatieve HCV-RNA-resultaten die hoger zijn dan de onderste detectielimieten van de assay.
13. HIV-geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman.
14. Heeft in de afgelopen 5 jaar eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan; of meer dan 5 jaar geleden een transplantatie heeft ondergaan en symptomen van graft-versus-hostziekte heeft.

15. Zwanger is of van plan is zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis studie-interventie.

    OPMERKING: Deze deelnemers zijn uitgesloten omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen voor de zich ontwikkelende foetus.

16. Geeft borstvoeding of is van plan borstvoeding te geven vanaf het moment van de eerste dosis onderzoekstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie.

    OPMERKING: Het is niet bekend of XmAb23104 & XmAb22841 worden uitgescheiden in de moedermelk. Deelnemers aan borstvoeding worden uitgesloten vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij de zuigeling.

17. Heeft een operatie ondergaan waarvoor algemene anesthesie nodig was binnen minder dan 2 weken vóór de eerste toediening van de onderzoeksinterventie of heeft een operatie ondergaan waarvoor regionale/epidurale anesthesie nodig was binnen minder dan 72 uur vóór de eerste toediening van de onderzoeksinterventie.
18. Is niet volledig hersteld van de effecten van een grote operatie of heeft momenteel een significante detecteerbare postoperatieve infectie.
19. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis proeftherapie een levend vaccin gekregen. OPMERKING: Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Vaccins tegen de ziekte van 2019 (COVID-19) zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan.
20. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
21. Heeft een geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch onstabiele/ongecontroleerde aandoening, aandoening of ziekte anders dan hun primaire maligniteit, die naar de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor de veiligheid van de patiënt of de naleving van de studie, evaluaties, procedures of voltooiing zou verstoren .