XmAb23104 (PD1 X ICOS) и XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) в лечении меланомы до терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета

Критерии включения:

1. Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую/метастатическую меланому по отчету о патологии. Допускаются участники с кожными, слизистыми, акральными и неизвестными праймериз.
2. Участники должны были прогрессировать либо на монотерапии белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD1), либо на комбинации ингибирующей терапии PD1/цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4).

3. Участникам разрешается пройти до 3 предшествующих линий терапии в метастатических условиях.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены предыдущие таргетные терапии BRAF. Разрешено предварительное применение иммунотерапевтических средств, включая ингибиторы LAG-3, PD1 и PD-L1, при условии, что участник не испытывал токсичности >= степени 3 (CTCAE v5.0), связанной с лекарственными препаратами, при монотерапии экспрессией гена активации лимфоцитов 3. (LAG-3), PD1 или ингибитор лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1).

4. Для фазы повышения дозы заболевания центральной нервной системы (ЦНС) не требуется, но допускается при соблюдении следующих трех критериев ЦНС:

   A. Поражения ЦНС должны быть бессимптомными и стабильными, что определяется стабильностью магнитно-резонансной томографии (МРТ) не менее чем за 4 недели до включения в исследование.

   B. Допускается предварительное лучевое лечение поражений ЦНС; однако участник должен был оправиться от предшествующей токсичности, как описано в Исключении № 2.

   C. Допускаются поражения головного мозга >= 5 мм. ПРИМЕЧАНИЕ. См. также критерий исключения № 5 для дополнительных требований CNS.

5. Для фазы увеличения дозы:

   • Участники группы расширения A должны иметь метастатическую меланому без поражения ЦНС.
   • Участники группы расширения B должны иметь метастатическую меланому с поражением ЦНС и должны соответствовать следующим трем критериям ЦНС:

   A. Поражения ЦНС должны быть бессимптомными и стабильными, что определяется стабильностью на МРТ не менее чем за 4 недели до включения в исследование.

   B. Допускается предварительное лучевое лечение поражений ЦНС; однако участник должен был оправиться от предшествующей токсичности, как описано в критерии исключения № 2.

   C. Допускаются поражения головного мозга >= 5 мм. ПРИМЕЧАНИЕ. См. также критерий исключения № 5 для дополнительных требований CNS.

6. Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 со следующей модификацией для поражений головного мозга (при наличии поражений головного мозга):

   - Поддающиеся измерению поражения головного мозга определяются как те, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >= 5 мм. Поддающиеся измерению поражения для всех других участков, не относящихся к головному мозгу, определяются как те, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) как >=20 мм (>=2 см) при рентгенографии грудной клетки или как >= 10 мм (>=1 см) при компьютерной томографии (КТ), МРТ или штангенциркуле при клиническом обследовании. ПРИМЕЧАНИЕ. МРТ головного мозга (или эквивалентная визуализация головного мозга) требуется на исходном уровне для всех пациентов, чтобы охарактеризовать статус заболевания головного мозга.

7. Возраст >=18 лет.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (по Карновскому > 60%).

9. Демонстрировать адекватную функцию органов, как определено ниже, полученную в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

   ПРИМЕЧАНИЕ. Критерии должны быть соблюдены без переливания эритроцитарной массы (pRBC) и тромбоцитов в течение предшествующих 2 недель. Участники могут принимать стабильную дозу эритропоэтина (>=примерно 3 месяца).

   Костный мозг:

   a) Абсолютное количество нейтрофилов >=1500/мкл (мкл) b) Тромбоциты >=100 000/мкл c) Гемоглобин >=9 г/дл или >5,6 ммоль/л

   Почечная:

   d) Сывороточный креатинин или клиренс креатинина (CrCl) (измеренный или рассчитанный в соответствии с институциональным стандартом) ИЛИ для участников с уровнем креатинина >1,5 × верхний предел нормы (ВГН): необходимо оценить скорость клубочковой фильтрации (СКФ), креатинин <=1,5 × ВГН ИЛИ для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН: СКФ >30 мл/мин/1,73 m^2 рассчитывается по стандартному методу учреждения.

   Печеночный:

   д) Общий билирубин (сыворотка) <=1,5 × ВГН, если он не повышен из-за синдрома Жильбера, а прямой билирубин находится в пределах нормы.

   f) Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/(сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) <=2,5 x ВГН или Для участников с метастазами в печень: <=5 x ВГН g) Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/(сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза ( SGPT)) <= 2,5 x ULN или Для участников с метастазами в печень: <= 5 x ULN

   Коагуляция:

   h) Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <1,5 ВГН (если участник не находится на терапевтической антикоагулянтной терапии, и в этом случае ПВ/МНО или аЧТВ должны находиться в пределах предполагаемого диапазона). использовать для антикоагулянта(ов)).

10. Для ВИЧ-инфицированных участников участники должны иметь хорошо контролируемый ВИЧ на антиретровирусной терапии (АРТ), определяемый как:

    а) Участники, получающие АРТ, должны иметь количество CD4+ Т-клеток >350 клеток/мм3 на момент скрининга.

    b) Участники АРТ должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 или нижнего предела количественного определения (НПКО) (ниже предела обнаружения) с использованием доступного на месте анализа во время скрининга и в течение как минимум 12 недель до скрининга.

    c) Участники АРТ должны были принимать стабильный режим, без изменений в препаратах или модификации дозы, по крайней мере, за 4 недели до начала исследовательского вмешательства.

    г) Комбинированная схема АРТ не должна содержать никаких антиретровирусных препаратов, кроме: абакавира, долутегравира, эмтрицитабина, ламивудина, ралтегравира, рилпивирина или тенофовира.

11. Воздействие XmAb23104 и XmAb22841 на развивающийся плод человека и грудного ребенка неизвестно. Кроме того, неизвестно, оказывают ли XmAb23104 и XmAb22841 временное неблагоприятное воздействие на состав спермы. Таким образом, участники, участвующие в этом испытании, должны согласиться соблюдать приведенные ниже требования к контрацепции.

Требования к контрацепции для женщин:

• Участники женского пола должны немедленно сообщить исследователю, если они забеременеют или подозревают беременность во время участия в исследовании.
• Женщины репродуктивного возраста должны согласиться воздерживаться от употребления наркотиков или использовать высокоэффективный метод контрацепции £ во время прохождения пробной терапии и в течение 150 дней после завершения пробной терапии. Женщины также не должны замораживать или сдавать яйцеклетки в этот же период.

Требования к контрацепции для мужчин:

• Участники мужского пола должны немедленно сообщить исследователю, если их партнер забеременеет или заподозрит беременность, пока они участвуют в исследовании.
• С партнершей репродуктивного возраста мужчины должны согласиться воздерживаться от употребления наркотиков или использовать высокоэффективный метод контрацепции £ во время прохождения пробной терапии и в течение 150 дней после завершения пробной терапии. Мужчины также не должны сдавать сперму в этот же период.
• С беременной женщиной-партнершей мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время прохождения пробной терапии и в течение 150 дней после завершения пробной терапии, чтобы избежать контакта с эмбрионом/ребенком.
• При наличии кормящей женщины-партнера мужчины должны воздерживаться от употребления наркотиков или использовать презерватив во время прохождения пробной терапии и в течение 150 дней после завершения пробной терапии, чтобы не подвергать грудного ребенка опасности.

ПРИМЕЧАНИЕ. Женщина считается обладающей репродуктивным потенциалом (независимо от сексуальной ориентации, перенесенной перевязки маточных труб или сохраняющей целомудрие по выбору), если она соответствует одному из следующих двух критериев:

1. достигла постменопаузального состояния (>= 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы)
2. подверглась хирургической стерилизации (т.е. гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии для удаления матки и/или яичников) ПРИМЕЧАНИЕ: Сексуальное воздержание определяется как отсутствие гетеросексуальных контактов. Сексуальное воздержание допускается только в том случае, если это предпочтительный и обычный образ жизни человека. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

ПРИМЕЧАНИЕ. К высокоэффективным методам контроля рождаемости относятся гормональные противозачаточные средства, которые начинают принимать не менее чем за 14 дней до первой дозы пробной терапии [пероральные, интравагинальные, трансдермальные, имплантируемые или внутриматочные устройства (ВМС)], ВМС (негормональные) , мужская вазэктомия или любой метод двойного барьера (комбинация мужского презерватива и спермицида с колпачком, диафрагмой или губкой).

12. Женщины с репродуктивным потенциалом (определенные в критерии включения № 11) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность (т. е. теста на хорионический гонадотропин человека) в течение 72 часов до первой дозы исследуемого вмешательства. ПРИМЕЧАНИЕ. Если тест мочи на беременность не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется тест на беременность сыворотки. В таких случаях участница должна быть исключена из участия, если результат сыворотки на беременность положительный.

13. Право на участие в этом испытании имеют лица с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.

14. Участник (или законный представитель участника, если участник имеет ограниченную способность принимать решения) должен иметь способность понимать и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия.

ПРИМЕЧАНИЕ. Участник/уполномоченный представитель (LAR) может принять решение предоставить согласие на дополнительное участие в будущих биомедицинских исследованиях (FBR). Однако участник может участвовать в основном исследовании, не участвуя в дополнительном FBR.

Критерий исключения:

1. Получает в настоящее время какие-либо из следующих видов терапии и не может или не желает прекратить их использование до начала приема исследуемых препаратов:

   1. химиотерапия, окончательное облучение или биологическая терапия рака
   2. паллиативное облучение
   3. исследовательский агент (ы)
   4. исследовательское(ые) устройство(а)

   ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешается предварительное воздействие иммунотерапевтических средств, включая ингибиторы PD-1 и PD-L1, при условии, что участник не испытывал токсичности >= 3 степени, связанной с лекарственными препаратами, при монотерапии ингибитором PD-1 или PD-L1.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Лучевая терапия симптоматического одиночного поражения или головного мозга может быть разрешена по усмотрению исследователя после периода наблюдения DLT.

2. Не оправился от каких-либо нежелательных явлений (НЯ), которые были связаны с получением предшествующих противораковых препаратов (таких как химиотерапия, радикальная лучевая терапия, биологическая терапия рака, паллиативная лучевая терапия), исследуемых агентов или исследуемых устройств. (Сюда входят участники с предшествующей иммуномодулирующей терапией с остаточными иммунозависимыми НЯ). Восстановление события определяется как улучшение CTCAE (v5.0) 1 степень или исходный уровень, за исключением любой степени алопеции и эндокринопатий, которые, по мнению исследователя, поддаются клиническому лечению.
3. Было проведено более 3 линий предшествующей терапии в условиях метастазирования. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешается предварительное воздействие иммунотерапевтических средств, включая ингибиторы PD-1 и PD-L1, при условии, что участник не испытывал токсичности >= 3 степени, связанной с лекарственными препаратами, при монотерапии ингибитором PD-1 или PD-L1.
4. Имеются в анамнезе нежелательные явления, связанные с иммунитетом, 3 или 4 степени (CTCAE v.5.0), за исключением эндокринопатий, которые, по мнению исследователя, поддаются клиническому лечению.
5. Имеет клинически активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит или стабильные поражения ЦНС, требующие постоянного лечения стероидами преднизолона более 10 мг/день или эквивалентной альтернативной дозы
6. Имела тяжелую реакцию гиперчувствительности на лечение моноклональными антителами/компонентами исследуемого вмешательства (XmAb22841 или XmAb23104 или их вспомогательные вещества).
7. Имеет диагноз иммунодефицита.
8. Имеет активную инфекцию, требующую терапии, которая, по мнению исследователя, не является стабильной или контролируемой.
9. Имеет в анамнезе пневмонит >= степени 2 (CTCAE v5.0) или текущий пневмонит любой степени.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии. ПРИМЕЧАНИЕ. Заместительная терапия, такая как тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, не считается формой системного лечения и разрешена.
11. Получает постоянную системную стероидную терапию в дозах, превышающих заместительную (допускается преднизолон <=10 мг/день), или принимает любую другую форму иммунодепрессантов. Допускается использование несистемных стероидов.
12. Участники с известными инфекциями гепатита B или C или с положительным результатом на ДНК антигена гепатита B (HBsAg)/вируса гепатита B (HBV) или антитела или РНК вируса гепатита C (HCV), которые не стабильны при лечении. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами определения РНК ВГС, превышающими нижние пределы обнаружения анализа.
13. ВИЧ-инфицированные участники с саркомой Капоши и/или мультицентрической болезнью Кастлемана в анамнезе.
14. Перенесла ранее аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет; или перенес трансплантацию более 5 лет назад и имеет какие-либо симптомы реакции «трансплантат против хозяина».

15. Беременность или намерение зачать или стать отцом детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого вмешательства.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Эти участники исключены, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск неблагоприятных событий для развивающегося плода.

16. Кормит грудью или собирается кормить грудью с момента первой дозы исследуемой терапии до 120 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Неизвестно, выделяются ли XmAb23104 и XmAb22841 с грудным молоком. Участники, находящиеся на грудном вскармливании, исключаются из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка.

17. Перенес операцию, требующую общей анестезии, менее чем за 2 недели до первого введения исследуемого вмешательства или перенес операцию, требующую регионарной/эпидуральной анестезии, менее чем за 72 часа до введения первого исследуемого вмешательства.
18. Не полностью оправился от каких-либо последствий серьезной операции или в настоящее время имеет значительную выявляемую послеоперационную инфекцию.
19. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Вакцины против коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены.
20. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования.
21. Имеет в анамнезе или признаки любого другого клинически нестабильного/неконтролируемого расстройства, состояния или заболевания, отличного от их первичного злокачественного новообразования, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для безопасности пациента или мешать соблюдению режима исследования, оценкам, процедурам или завершению .