XmAb23104 (PD1 X ICOS) og XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) i behandling av melanom tidligere immunsjekkpunkthemmerterapi

Inklusjonskriterier:

1. Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert/metastatisk melanom etter patologirapport. Deltakere med kutan, slimhinne, akral og ukjent primære vil bli tillatt.
2. Deltakerne må ha kommet videre med enten enkeltmiddelprogrammert celledødsprotein 1 (PD1) eller kombinasjonsbehandling med PD1/cytotoksisk T-lymfocyttassosiert protein 4 (CTLA-4).

3. Deltakerne har lov til å ha opptil 3 tidligere behandlingslinjer i metastatisk setting.

   MERK: Tidligere BRAF-målrettede terapier er tillatt. Tidligere eksponering for immunterapeutika er tillatt, inkludert LAG-3-, PD1- og PD-L1-hemmere, forutsatt at deltakeren ikke opplevde en >= grad 3 (CTCAE v5.0) legemiddelrelatert toksisitet ved monoterapi med et uttrykk for lymfocyttaktiveringsgen 3 (LAG-3), PD1 eller programmert dødsligand 1 (PD-L1) hemmer.

4. For doseeskaleringsfasen er sykdom i sentralnervesystemet (CNS) ikke nødvendig, men det er tillatt, forutsatt at følgende tre CNS-kriterier er oppfylt:

   A. CNS-lesjoner må være asymptomatiske og stabile, bestemt av stabilitet ved magnetisk resonansavbildning (MRI) minst 4 uker før studieregistrering.

   B. Forutgående strålebehandling av CNS-lesjoner vil være tillatt; imidlertid må deltakeren ha kommet seg etter tidligere toksisiteter som beskrevet i eksklusjon #2.

   C. Hjernelesjoner >= 5 mm er tillatt. MERK: Se også eksklusjonskriterium #5 for ytterligere CNS-krav.

5. For doseutvidelsesfase:

   • Deltakere i ekspansjonsarm A må ha metastatisk melanom uten CNS-sykdom
   • Deltakere i utvidelsesarm B må ha metastatisk melanom med CNS-sykdom, og følgende tre CNS-kriterier må oppfylles:

   A. CNS-lesjoner må være asymptomatiske og stabile, bestemt av stabilitet på MR minst 4 uker før studieregistrering.

   B. Forutgående strålebehandling av CNS-lesjoner vil være tillatt; imidlertid må deltakeren ha kommet seg etter tidligere toksisiteter som beskrevet i eksklusjonskriteriene #2.

   C. Hjernelesjoner >= 5 mm er tillatt. MERK: Se også eksklusjonskriterium #5 for ytterligere CNS-krav.

6. Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 med følgende modifikasjon for hjernelesjoner (hvis hjernelesjoner er tilstede):

   - Målbare hjernelesjoner er definert som de som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 5 mm. Målbare lesjoner for alle andre steder utenfor hjernen er definert som de som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >=20 mm (>=2 cm) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>=1 cm) med datastyrt tomografi (CT), MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. MERK: MR-hjerne (eller tilsvarende hjerneavbildning) er nødvendig ved baseline for alle pasienter for å karakterisere hjernesykdomsstatus.

7. Alder >=18 år.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (Karnofsky >60 %).

9. Demonstrere adekvat organfunksjon som definert nedenfor oppnådd innen 14 dager før start av studiebehandling:

   MERK: Kriteriene må oppfylles uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) og blodplatetransfusjon innen de siste 2 ukene. Deltakerne kan være på en stabil dose erytropoietin (>=ca. 3 måneder).

   Beinmarg:

   a) Absolutt nøytrofiltall >=1.500/mikroliter (mcL) b) Blodplater >=100.000/mcL c) Hemoglobin >=9 g/dL eller >5,6 mmol/L

   Nyre:

   d) Serumkreatinin eller kreatininclearance (CrCl) (målt eller beregnet etter institusjonsstandard) ELLER for deltakere med kreatininnivåer >1,5 × øvre normalgrense (ULN): Glomerulær Filtrasjonshastighet (GFR) må vurderes, Kreatinin <=1,5 × ULN ELLER for deltakere med kreatininnivåer >1,5 × ULN: GFR >30 ml/min/1,73 m^2 beregnet per institusjonell standardmetode.

   Hepatisk:

   e) Totalt bilirubin (serum) <=1,5 × ULN, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser.

   f) Aspartataminotransferase (AST)/ (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) ) <=2,5 x ULN eller For deltakere med levermetastaser: <=5 x ULN g) Alaninaminotransferase (ALT)/(serumglutamin-pyrodruesyretransaminase ( SGPT)) <=2,5 x ULN eller For deltakere med levermetastase: <= 5 x ULN

   Koagulasjon:

   h) International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) eller Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) <1,5 ULN (med mindre deltakeren er på terapeutisk antikoagulantbehandling, i så fall bør PT/INR eller aPTT være innenfor tiltenkt område bruk for antikoagulanten(e)).

10. For HIV-infiserte deltakere må deltakerne ha godt kontrollert HIV på antiretroviral terapi (ART), definert som:

    a) Deltakere på ART må ha et CD4+ T-celletall >350 celler/mm3 på tidspunktet for screening.

    b) Deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV RNA-nivå under 50 eller nedre grense for kvantifisering (LLOQ) (under deteksjonsgrensen) ved bruk av den lokalt tilgjengelige analysen på tidspunktet for screening og i minst 12 uker før screening.

    c) Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medikamenter eller dosemodifikasjoner, i minst 4 uker før initiering av studieintervensjonen.

    d) Kombinasjonsregimet med ART må ikke inneholde andre antiretrovirale medisiner enn: abakavir, dolutegravir, emtricitabin, lamivudin, raltegravir, rilpivirin eller tenofovir.

11. Effektene av XmAb23104 og XmAb22841 på det utviklende menneskelige fosteret og ammende spedbarn er ukjent. I tillegg er det ikke kjent om XmAb23104 og XmAb22841 har forbigående uønskede effekter på sammensetningen av sæd. Derfor må deltakere som melder seg på denne prøven godta å følge prevensjonskravene nedenfor.

Prevensjonskrav for kvinner:

• Kvinnelige deltakere bør umiddelbart informere etterforskeren dersom de blir gravide eller mistenker graviditet mens de deltar i forsøket.
• Kvinnelige deltakere med reproduktivt potensial må godta å forbli avholdende eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode £ mens de får prøveterapi og i 150 dager etter fullført prøveterapi. Kvinner må heller ikke fryse eller donere egg i samme periode.

Prevensjonskrav for menn:

• Mannlige deltakere bør umiddelbart informere etterforskeren dersom partneren deres blir gravid eller mistenker graviditet mens de deltar i forsøket.
• Med en kvinnelig partner med reproduksjonspotensial, må menn godta å forbli avholdende eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode £ mens de får prøvebehandling og i 150 dager etter fullført prøveterapi. Menn må heller ikke donere sæd i samme periode.
• Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom mens de får prøvebehandling og i 150 dager etter fullført prøvebehandling for å unngå å eksponere embryoet/barnet.
• Med en ammende kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom mens de får prøvebehandling og i 150 dager etter fullført prøvebehandling for å unngå å eksponere det ammende spedbarnet.

MERK: En kvinne anses å ha reproduktivt potensial (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg), hvis hun oppfyller ett av følgende to kriterier:

1. har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder)
2. har gjennomgått kirurgisk sterilisering (dvs. hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi for fjerning av livmor og/eller eggstokker) MERK: Seksuell avholdenhet er definert som å ikke delta i heteroseksuelt samleie. Seksuell avholdenhet er kun tillatt hvis det er den foretrukne og vanlige livsstilen til den enkelte. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

MERK: Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer hormonell prevensjon som settes i gang minst 14 dager før den første dosen av prøveterapi [orale, intravaginale, transdermale, implanterbare eller intrauterine enheter (IUDs)], IUDs (ikke-hormonelle) , vasektomi hos menn eller en hvilken som helst dobbeltbarrieremetode (kombinasjon av mannlig kondom og sæddrepende middel med enten hette, membran eller svamp).

12. Kvinner med reproduksjonspotensial (definert i inklusjonskriterium #11) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest (dvs. humant koriongonadotropintest) innen 72 timer før den første dosen av studieintervensjon. MERK: Hvis en uringraviditetstest ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt.

13. Personer med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

14. Deltaker (eller deltakerens juridiske representant dersom deltakeren har nedsatt beslutningsevne) må ha forståelsesevne og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

MERK: Deltakeren/Legally Authorized Representant (LAR) kan velge å gi samtykke til valgfri deltakelse i fremtidig biomedisinsk forskning (FBR). Deltakeren kan imidlertid delta i hovedstudien uten å delta i den valgfrie FBR.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottar for øyeblikket noen av følgende terapier og er ikke i stand til eller vil ikke avslutte bruken før du starter studiemedisinen:

   1. kjemoterapi, definitiv stråling eller biologisk kreftbehandling
   2. palliativ stråling
   3. undersøkelsesagent(er)
   4. undersøkelsesutstyr(er)

   MERK: Tidligere eksponering for immunterapi er tillatt, inkludert PD-1- og PD-L1-hemmere, forutsatt at deltakeren ikke opplevde en >= grad 3 legemiddelrelatert toksisitet ved monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hemmer.

   MERK: Strålebehandling mot en symptomatisk enslig lesjon eller til hjernen kan tillates etter etterforskerens skjønn etter DLT-observasjonsperioden.

2. Har ikke kommet seg etter noen bivirkninger (AE) som skyldes mottak av tidligere kreftbehandlinger (som kjemoterapi, definitiv stråling, biologisk kreftterapi, palliativ stråling), undersøkelsesmiddel(er) eller undersøkelsesutstyr(er). (Dette inkluderer deltakere med tidligere immunmodulerende terapi med gjenværende immunrelaterte AE). Hendelsesgjenoppretting er definert som forbedring av CTCAE (v5.0) Grad 1 eller baseline, med unntak av enhver grad av alopecia og endokrinopatier som, etter utforskerens vurdering, kan behandles klinisk.
3. Har hatt mer enn 3 linjer med tidligere behandling i metastatisk setting. MERK: Tidligere eksponering for immunterapi er tillatt, inkludert PD-1- og PD-L1-hemmere, forutsatt at deltakeren ikke opplevde en >= grad 3 legemiddelrelatert toksisitet ved monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hemmer.
4. Har noen historie med grad 3 eller 4 (CTCAE v.5.0) immunrelaterte bivirkninger, med unntak av endokrinopatier som kan behandles klinisk etter utforskerens vurdering.
5. Har klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt eller stabile CNS-lesjoner som krever pågående steroidbehandling på mer enn 10 mg/dag med prednison eller alternativ doseekvivalent
6. Har hatt en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med det monoklonale antistoffet/komponentene i studieintervensjonen (XmAb22841 eller XmAb23104 eller deres hjelpestoffer).
7. Har diagnosen immunsvikt.
8. Har en aktiv infeksjon som krever behandling som ikke er stabil eller kontrollert etter etterforskerens vurdering.
9. Har en tidligere historie med >= grad 2 (CTCAE v5.0) pneumonitt eller nåværende pneumonitt av en hvilken som helst grad.
10. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler), bortsett fra vitiligo eller løst astma/atopi hos barn. MERK: Erstatningsterapi, slik som tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
11. Er på kronisk systemisk steroidbehandling i overkant av erstatningsdoser (prednison <=10 mg/dag er akseptabelt), eller på annen form for immunsuppressiv medisin. Bruk av ikke-systemiske steroider er tillatt.
12. Deltakere med kjente hepatitt B- eller C-infeksjoner eller kjent for å være positive for hepatitt B-antigen (HBsAg)/hepatitt B-virus (HBV) DNA eller hepatitt C-virus (HCV) antistoff eller RNA og som ikke er stabile ved behandling. Aktiv hepatitt C er definert av et kjent positivt Hep C Ab-resultat og kjente kvantitative HCV RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.
13. HIV-infiserte deltakere med en historie med Kaposis sarkom og/eller multisentrisk Castlemans sykdom.
14. Har tidligere gjennomgått allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene; eller har gjennomgått transplantasjon for mer enn 5 år siden og har noen symptomer på graft versus-host sykdom.

15. Er gravid eller har til hensikt å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose med studieintervensjon.

    MERK: Disse deltakerne er ekskludert fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser for det utviklende fosteret.

16. Ammer eller har til hensikt å amme fra tidspunktet for den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieintervensjonen.

    MERK: Det er ukjent om XmAb23104 og XmAb22841 skilles ut i morsmelk. Ammende deltakere er ekskludert på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende spedbarnet.

17. Har gjennomgått kirurgi som krevde generell anestesi innen mindre enn 2 uker før første studieintervensjonsadministrasjon eller har gjennomgått operasjon som krevde regional/epidural anestesi innen mindre enn 72 timer før første studieintervensjonsadministrering.
18. Har ikke kommet seg helt etter noen virkninger av større operasjoner eller har for tiden betydelig påvisbar post-kirurgisk infeksjon.
19. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose med prøvebehandling. MERK: Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Vaksiner mot koronavirussykdom fra 2019 (COVID-19) er generelt drepte virusvaksiner og er tillatt.
20. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene i studien.
21. Har en historie eller bevis på andre klinisk ustabile/ukontrollerte lidelser, tilstander eller sykdommer enn deres primære malignitet, som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en risiko for pasientsikkerhet eller forstyrre studieoverholdelse, evalueringer, prosedyrer eller fullføring .