心肺バイパス中の平均動脈圧管理のさまざまな戦略を比較する試み (MAP)

背景: 心臓外科手術のほとんどは、無血手術野と安定した心臓 (すなわち、 心停止）。 心停止時の末梢臓器の灌流を確保するために、心肺バイパス (CPB) が設置されています。 CPB は人工心肺とも呼ばれる生物医学的装置であり、回路を介して、患者からの静脈血をろ過して酸素を供給し、機械式ポンプを介して動脈血として戻します。 CPB によって生成される血流は連続的であり、生成される圧力は平均動脈圧 (MAP) です。 ＭＡＰは、組織の低灌流および低酸素症を回避して、すべての末端器官において適切な灌流圧を維持するために、ＣＰＢ中に血管作用薬および／または麻酔薬によって調節することができる。 後者は、実際、臓器損傷として術後期間に発生する可能性があります。脳虚血とその結果としての一過性または永続的な神経損傷、腎虚血とその結果としての急性腎損傷、または胃腸虚血。 その結果、MAP の管理は重要な役割を獲得します。 初期の実験と先駆的な心臓手術の調査によると、50 ～ 60 mmHg の値が歴史的に「ゴールド スタンダード」MAP として受け入れられてきました。 ただし、過去数十年で、技術の進化と新しい生体材料の利用可能性のおかげで、CPB は著しく変化しました。 したがって、最新の欧州ガイドラインですでに強調されているように、現在の CPB の管理者は、これらの先駆的な研究を参照することはできません。 今日まで、CPB 中の MAP 値と心臓手術の結果との相関関係に注意を向けた単一施設の研究はほとんどありません。 ある研究では、新しい術後脳損傷に関して、「高目標」MAP (70-80 mmHg) と「標準」MAP (50-60 mmHg) を比較しました。 彼らは、「低目標」グループと比較して、「高目標」MAP集団で脳卒中の発生率（7.0％対1.1％; P = 0.09）と死亡率（4.1％対0％; P = 0.06）が高いことを報告しました。 逆に、別の著者は、冠動脈バイパス移植手術（CABG）中に「標準」MAPで治療された患者と比較して、より高いMAPで治療された患者の主要な心臓および神経学的イベントの減少（12.9％から4.8％）を報告しました. ただし、どちらもサンプルサイズが小さい単一施設の研究です。さらに、2 つ目は CABG 患者のみを対象としています。 最後に、第 3 の著者は、「高 MAP」(80 mmHg) を「患者に合わせた」MAP (単一患者の術前 MAP に匹敵) と比較しました。 この研究では、主要な心臓および神経学的イベントに関して差は示されませんでしたが (それぞれ 11.7% および 12.6%)、この研究には CABG 手術を受けた患者のみが含まれていました。 しかし、上記のすべての研究は相反する証拠を示しており、CPB 中に何が最も適切な MAP ターゲットであるべきかについて真のコンセンサスを達成することはできませんでした。

私たちの無作為研究の目的は、CPB 中に「理想的な MAP」を得るための最良の戦略を定義することです。 「患者に合わせたMAP」。 低灌流のリスクを調査し、CPB 中の MAP が組織の低酸素症を回避するのに十分かどうかを評価するために、組織の嫌気性/低灌流の指標として、血清乳酸値をさまざまな時点で収集します。 現在までに、いくつかの研究で術中および術後の乳酸の傾向が分析されており、高乳酸血症は術後の死亡率と罹患率の予測因子であることが示されています。 特に、一部の著者は、CPB 中の 4 mmol/l を超える乳酸のピークが術後死亡率に関連していると述べています。 別の研究では 3 mmol/l のカットオフが考慮されており、この場合も CPB 中の高乳酸血症は術後の主要な合併症に関連しています。 ただし、どちらの研究も、到達した乳酸の正確な値に関する情報を提供しておらず、CBP 中に放出された乳酸の全体的な傾向についても提供していません。 したがって、これまでの研究とは異なり、本試験の主要評価項目は CPB 中に測定された血清乳酸値 (Lmax) のピーク値 (絶対値) となります。

方法: 参加者、介入、および結果 研究の設定: コーディネーター センター: 心臓外科部門、Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata、ヴェローナ、イタリア。

参加センター: センター 1: オスペダーレ マッジョーレ、パルマ、イタリアの心臓外科部門。センター 2: Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay の心臓外科部門 センター 3: Hospital Clinic de Barcelona、バルセロナ、スペインの心臓外科部門 介入の説明: 治療グループは次のようになります: グループ 1: 標準 MAP: MAPコントロール グループとして 50-60 mmHg の間の値。 グループ 2: 高 MAP: 70 ～ 80 mmHg の MAP 値。 グループ 3: 患者に合わせた MAP: 患者の術前 MAP に匹敵する MAP。

手順・術前： 手術前日：

• 研究参加のためのインフォームドコンセントの収集
• ランダム化
• 無作為化による割り当てグループに関係なく、登録されたすべての患者の術前MAPの測定。
• 評価する血液サンプル: ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、血小板、C 反応性タンパク質、乳酸脱水素酵素、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、フィブリノーゲンおよびクレアチニン、リパーゼ、膵臓アミラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、非抱合型ビリルビン、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、アルブミン
• 術前の乳酸血​​症を評価するための動脈血ガス検査
• 術前の腎機能を評価するための eGFR (MDRD による) の計算
• 記憶喪失歴のある脳卒中の場合の術前 mRS の評価。 術中
• CPB 中の MAP の術中モニタリング: CPB の開始時、300 分まで 20 分ごと、CPB の終了時。
• 経口気管挿管後の ABG、CPB の開始時、ECC 中は 20 分ごと (最終的には 300 分まで)、CPB の終了時、手術の終了時。 収集されたデータ: 臓器灌流指数としての乳酸、Hb および Hct。
• CDI ® 550 Blood parameter monitoring system (Terumo Europe) による、CPB 中の呼吸ガスのリアルタイムかつ継続的なモニタリングにより、CPB の開始時に、20分 (分 300 まで) と CPB の終了時。
• 近赤外分光法、NIRS の術中モニタリングは、脳微小循環血流の非侵襲的測定として定義されています。 データは、麻酔導入時、皮膚切開前、CPB の開始時、20 分ごと (300 分まで)、CPB の終了時、および手術の終了時に収集されます。
• CPB および大動脈クロスクランプ時間のモニタリング
• 変力作用および/または血管作動性サポートの実体に関連する「血管作動性-変力作用スコア」(VIS)の計算。

術後:

集中治療室 (ICU)、POD 1 および 4 に到着した術後の日 (POD):

• 血液生化学サンプル
• eGFRの計算（MDRDによる）
• 手術後 3、6、12、24 時間の ICU 到着時の ABG。 データ収集: 血清乳酸、pH、paO2、paCO2、BE、HCO3-、Pa/Fi 比の計算
• マレー「肺損傷スコア」（LIS）による胸部X線および最終的な肺損傷の評価
• 抜管時間（時間）のモニタリング
• VISmax の計算
• LVEFの評価によるPOD 4での術後心機能のモニタリング
• 「修正ランキン スケール」(mRS) による術後脳卒中のモニタリング。
• 「急性腎障害」（AKIN）の定義による急性腎障害の評価
• 胃腸虚血のモニタリング
• 院内死亡のモニタリング

手術から 30 日後のフォローアップ訪問:

• mRS スコア
• eGFRとAKINスコア
• LVEF
• 再入院
• 心血管またはその他の原因による死亡。 上記のすべての手順は、すべての参加センターの心臓外科部門での臨床診療における標準治療と見なされています。

すでに登録されている患者の研究期間中に次の臨床状況のいずれかが発生した場合、これは患者を研究から除外する理由となります:術前計画で提供される）、機械的循環サポートの必要性 > 72 時間。

サンプルサイズ: サンプルサイズは、主要エンドポイントである最大血清乳酸値 (Lmax) に対して計算されています。 ヴェローナの AOUI の心臓外科部門で待機的心臓手術を受けた 128 人の連続した患者のサンプルサイズ (当施設の年間症例数の約 10%) について予備分析を実施しました。 すべての患者は標準 MAP (標準治療) で治療され、CPB 中の Lmax の推定平均値は 1.25 mmol/l、標準偏差は 0.7 mmol/l でした。 この値から始めて、平均 Lmax の -15% の減少が、研究で実施されるすべての比較で臨床的に有意であると見なされました。標準 MAP と患者に合わせた MAP (-15%) の差 d=-19; 高 MAP と患者に合わせた MAP (-15%) の差 d=-19。 これらの仮定に基づいて、Mann-Whitney ノンパラメトリック検定を実行し、0.05 秒のアルファを考慮します。 3 つの比較すべてのボンフェローニ (修正されたアルファ = 0.01667) と検出力 80% では、各グループに 300 人の患者が登録され、合計 900 人の患者が登録されます (PASS 14)。 10% の脱落の可能性を考慮すると、サイズは 1 グループあたり 333 人の患者になり、合計 999 人の患者になります。 各参加センターが募集すべき患者数は、各センターの年間症例数に基づいて計算されています。 Ospedale Maggiore di Parma: 162 件 (グループあたり 54 件)。 Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 件 (グループあたり 77 件);ホスピタル クリニック デ バルセロナ、スペイン: 279 例 (グループあたり 93 例)。 患者は、各参加センターの心臓外科部門で募集されます。 募集は、予想される患者総数に達するまで続けられます。 無作為化のリストは、Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata of Verona の Clinical Research Unit によって、STATA 統計ソフトウェア 14 を使用して各センターに対して作成されます。 バランスの取れたブロックのランダム化方法が使用されます。 ブロックサイズは、治療グループの数に応じて、6、9、または 12 になります。

データの収集と管理: 術前、術中、術後のすべての手順は、各心臓外科部門の標準治療です。 データ収集は、患者の入院中に研究チームによって専用のデータシートで行われます。 すべてのデータはプロトコルに記載されており、病院の健康情報システムから取得されます。 参加センターには、同じコーディングの別のデータシートが使用されます。 調査の終了時には、すべてのデータシートが独自のデータベースに統合され、推進センターによって分析されます。 研究データは、各参加者の研究識別コードを使用して保存されます。 識別コード リストのキーは、研究中は研究チームのみが利用でき、研究の完了後、研究ガイドラインに従って主任研究者によって文書化され、保護されます。 出版物で患者の身元の詳細が報告されることはありません。 データの収集と管理は、EU 規則 2016/679、プライバシー コード (D.lgs 196/03 s.m.i)、および 2008 年 7 月 24 日のガイドラインに従って行われ、研究のプロモーターによって保証されます。 プロモーターは、LD 200/2007 に従って、元の紙の文書を少なくとも 7 年間保管します。

統計的方法: 人口統計学的および臨床的特徴は、順序変数の場合はパーセンテージとして表示され、カテゴリおよび/または量的変数の場合はパーセンテージ、平均、中央値、標準偏差および/または四分位範囲として表示されます。 Pearson χ 2 および Kruskall Wallis による H 検定は、3 つのグループ間の差異の評価に使用されます。 試験の主要評価項目を評価するために、アルファ値が 0.01667 のグループ間の比較にマンホイットニー検定が使用されます。 Mann-Whitney 検定は、AUC によって得られた二次エンドポイントを評価するためにも使用されますが、ピアソン χ 2 は、血清乳酸ピーク カットオフ > 3mmol を超える場合と下回る場合の割合を比較するために使用されます。 変数の種類に応じて 3 つのグループの副次評価項目を比較するために、ANOVA または Kruskall Wallis によるノンパラメトリック H 検定が量的変数に使用され、Pearson χ 2 検定が二分変数またはカテゴリ変数に対して実行されます。 反復測定の ANOVA、またはフリードマン検定または混合効果モデルは、さまざまな時点で収集された変数に使用されます。 p 値 < 0.05 は、統計的に有意と見なされます。 治療の意図（ITT）とプロトコルごと（PP）の両方の分析が実行されます。 欠損データは、感度分析を伴うさまざまなデータ代入方法 (IPW 逆確率加重法および LCOF-最終観測-キャリーフォワード法) によって処理されます。

監視と監視: プロモーターは、研究管理の責任を負います。 データ監視委員会は、プロモーターと参加センターの主任研究員によって構成され、年に 2 回会合を開き、最低 40% の患者のデータをチェックして、研究の適切性をチェックします。 研究プロトコルへの変更は、ヴェローナ治験審査委員会の AOUI および研究の承認を担当する地域倫理委員会に通知されます。