比较体外循环期间平均动脉压管理的不同策略的试验 (MAP)

背景：大多数心脏外科手术需要无血的手术野和稳定的心脏（即心脏）。 心脏停搏）。 为了确保心脏停搏期间外周器官的灌注，安装了体外循环 (CPB)。 CPB 是一种生物医学设备，也称为心肺机，它通过电路过滤和充氧来自患者的静脉血，通过机械泵将其作为动脉血返回。 体外循环产生的血流是连续的，那么产生的压力就是平均动脉压（MAP）。 MAP 可以在 CPB 期间通过血管活性药物和/或麻醉药物进行调节，以便在所有终末器官中保持适当的灌注压力，避免组织低灌注和缺氧。 后者实际上可能发生在术后时期的器官损伤：脑缺血和随后的暂时性或永久性神经损伤、肾缺血和随后的急性肾损伤或胃肠道缺血。 因此，MAP 的管理起着至关重要的作用。 根据早期实验和开创性的心脏手术研究，50-60 mmHg 的值历来被认为是“金标准”MAP。 然而，在过去几十年中，由于技术的发展和新生物材料的可用性，CPB 发生了显着变化。 因此，正如最新的欧洲指南已经强调的那样，当前的 CPB 管理不能再参考那些开创性的研究。 迄今为止，只有少数单中心研究将注意力集中在 CPB 期间的 MAP 值与心脏手术结果之间的相关性上。 一项研究在新的术后脑损伤方面比较了“高目标”MAP（70-80 mmHg）和“标准”MAP（50-60 mmHg）。 他们报告说，与“低目标”组相比，“高目标”MAP 人群的卒中发生率（7.0% 对 1.1%；P=0.09）和死亡率（4.1% 对 0%；P=0.06）更高。 相反，另一位作者报告说，在冠状动脉搭桥手术 (CABG) 期间，与接受“标准”MAP 治疗的患者相比，接受较高 MAP 治疗的患者的主要心脏和神经系统事件减少（从 12.9% 降至 4.8%）。 但是，它们都是单中心研究，样本量较小；此外，第二个仅涉及 CABG 患者。 最后，第三位作者将“高 MAP”（80 mmHg）与“患者定制”MAP（与单个患者的术前 MAP 相比）进行了比较。 该研究表明在主要心脏和神经系统事件方面没有差异（分别为 11.7% 和 12.6%），而且该研究仅包括接受 CABG 手术的患者。 然而，上述所有研究都显示出相互矛盾的证据，没有就什么应该是 CPB 期间最适当的 MAP 目标达成真正的共识。

我们的随机研究的目的是确定在 CPB 期间获得“理想 MAP”的最佳策略，比较历史上公认的“标准 MAP”（50-60 mmHg）与“高 MAP”（70-80 mmHg）以及“为患者量身定做的 MAP”。 为了研究低灌注的风险并评估 CPB 期间的 MAP 是否足以避免组织缺氧，将在不同时间点收集血清乳酸值，作为组织厌氧/低灌注的指标。 迄今为止，一些研究分析了术中和术后乳酸的趋势，高乳酸血症被证明是术后死亡率和发病率的预测因素。 特别是，一些作者描述了 CPB 期间乳酸峰值 > 4 mmol/l 与术后死亡率有关。 另一项研究考虑了 3 mmol/l 的临界值，在这种情况下，CPB 期间的高乳酸血症与术后主要并发症有关。 然而，这两项研究都没有提供有关所达到的乳酸的精确值的信息，也没有提供有关 CBP 期间释放的乳酸的整个趋势的信息。 因此，与之前的研究不同，该试验的主要终点将是 CPB 期间测量的血清乳酸 (Lmax) 的峰值（绝对值）。

方法：参与者、干预措施和结果 研究环境：协调中心：意大利维罗纳 Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata 心脏外科分部。

参与中心：中心 1：意大利帕尔马 Ospedale Maggiore 心脏外科分部；中心 2：Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay 的心脏外科部门。中心 3：西班牙巴塞罗那 Hospital Clinic de Barcelona 的心脏外科部门 干预说明：治疗组将是：第 1 组：标准 MAP：MAP值在 50-60 mmHg 之间作为对照组。 第 2 组：高 MAP：MAP 值在 70-80 mmHg 之间。 第 3 组：患者定制的 MAP：与患者术前 MAP 相当的 MAP。

程序，术前：手术前一天：

• 收集参与研究的知情同意书
• 随机化
• 通过随机分组，无论分配组如何，对每位入组患者进行术前 MAP 测量。
• 要评估的血液样本：血红蛋白、血细胞比容、白细胞、血小板、C 反应蛋白、乳酸脱氢酶、凝血酶原时间、活化的部分凝血活酶时间、纤维蛋白原和肌酐、脂肪酶、胰淀粉酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、结合胆红素、未结合的胆红素、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶）和白蛋白
• 动脉血气检测评估术前乳酸血症
• 计算 eGFR（根据 MDRD）以评估术前肾功能
• 有遗忘史的卒中患者术前 mRS 评估。 术中
• CPB 期间 MAP 的术中监测：在 CPB 开始时，每 20 分钟一次，直到 300 分钟和 CPB 结束时。
• 气管插管后、CPB 开始时、ECC 期间每 20 分钟（最终直到 300 分钟）、CPB 结束时、手术结束时进行 ABG。 收集的数据：乳酸作为器官灌注指数、Hb 和 Hct。
• 通过 CDI ® 550 血液参数监测系统（Terumo Europe）实时和连续监测 CPB 期间的呼吸气体，表明灌注趋势，收集与氧气输送、氧气消耗和氧气提取相关的数据，在 CPB 开始时，每 20 次分钟（直到 300 分钟）和 CPB 结束时。
• 术中监测近红外光谱，NIRS定义为脑微循环血流量的无创测量。 数据将在麻醉诱导时、皮肤切开前、CPB 开始时、每 20 分钟（直到 300 分钟）、CPB 结束时和手术结束时收集。
• 监测 CPB 和主动脉阻断时间
• 计算与正性肌力和/或血管活性支持实体相关的“血管活性正性肌力评分”(VIS)。

术后：

到达重症监护病房 (ICU) 的术后一天 (POD)，POD 1 和 4：

• 血液化学样本
• eGFR 的计算（根据 MDRD）
• 到达 ICU 时的 ABG，手术后 3-6-12-24 小时。 数据收集：血清乳酸、pH、paO2、paCO2、BE、HCO3-、Pa/Fi 比率的计算
• 胸部 X 光检查和通过 Murray“肺损伤评分”(LIS) 评估最终肺损伤
• 拔管时间监测（小时）
• VISmax 的计算
• 通过评估 LVEF 监测 POD 4 术后心脏功能
• 通过“改良 Rankin 量表”(mRS) 监测术后卒中。
• 通过“急性肾损伤”(AKIN) 的定义评估急性肾损伤
• 监测胃肠道缺血
• 院内死亡监测

手术后 30 天的随访：

• mRS评分
• eGFR 和 AKIN 评分
• 左心室射血分数
• 再住院
• 因心血管或其他原因死亡。 上面列出的所有程序都被认为是所有参与中心心脏外科部门临床实践中的护理标准。

如果已经入组的患者在研究期间出现以下任何临床情况，这将是将患者排除在研究之外的原因：患者撤回同意，计划外的额外程序，在手术期间因并发症而必需（不是在术前计划中提供），需要机械循环支持 > 72 小时。

样本量：已针对主要终点计算了样本量：最大血清乳酸值 (Lmax)。 对在维罗纳 AOUI 心脏外科分部接受择期心脏手术的 128 名连续患者的样本量进行了初步分析（约占我们机构年度病例数的 10%）。 所有患者均接受标准 MAP（护理标准）治疗，CPB 期间 Lmax 的估计平均值为 1.25 mmol/l，标准差为 0.7 mmol/l。 从这个值开始，平均 Lmax 的 -15% 的减少被认为对于将在研究中进行的每个比较具有临床意义：标准 MAP 与高 MAP (-15%) 差异 d=-0,19；标准 MAP 与患者定制的 MAP (-15%) 差异 d=-19；高 MAP 与患者定制的 MAP (-15%) 差异 d=-19。 基于这些假设，执行 Mann-Whitney 非参数检验并考虑 0.05 秒的 alpha。 所有三个比较的 Bonferroni（校正后的 Alpha = 0.01667）和 80% 的功效，每组应招募 300 名患者，总共 900 名患者（PASS 14）。 考虑到 10% 的潜在退出率，规模变为每组 333 名患者，然后总共 999 名患者。 每个参与中心应招募的患者数量是根据每个中心的年度病例量计算得出的： AOUI Verona：327 例（每组 109 例）； Ospedale Maggiore di Parma：162例（每组54例）； Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine：231 例（每组 77 例）；西班牙巴塞罗那医院诊所：279 例（每组 93 例）。 患者将在每个参与中心的心脏外科部门招募。 招募将继续进行，直到达到预期的患者总数。 维罗纳 Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata 的临床研究单位将使用 STATA 统计软件 14 为每个中心生成随机列表。 将使用平衡块随机化方法。 根据处理组的数量，块大小将为 6,9 或 12。

数据收集和管理：所有术前、术中和术后程序都是每个心脏外科部门的标准护理。 数据收集将在患者住院期间由研究团队在专门的数据表中进行。 所有数据都列在协议中，并将从医院健康信息系统中检索。 参与中心将使用具有相同编码的单独数据表。 在研究结束时，所有数据表将统一在一个唯一的数据库中，并由推广中心进行分析。 研究数据将使用每位参与者的研究识别码进行存储。 识别代码列表的关键仅在研究期间提供给研究团队，并在研究完成后由主要研究者根据研究指南进行记录和保护。 出版物中不会报告患者身份的详细信息。 数据收集和管理将符合欧盟法规 2016/679、隐私法 (D.lgs 196/03 s.m.i) 和 2008 年 7 月 24 日的指南，并将由研究发起人保证。 发起人将根据 LD 200/2007 将原始纸质文件保存至少 7 年。

统计方法：在序数变量的情况下，人口统计学和临床​​特征将以百分比表示，在分类和/或定量变量的情况下，将以百分比、均值、中位数和标准差和/或四分位数范围表示。 Pearson χ2 和 Kruskall Wallis 的 H 检验将用于评估三组之间的差异。 为了评估研究的主要终点，将使用 Mann-Whitney 检验来比较 alpha 等于 0.01667 的组。 Mann-Whitney 检验也将用于评估通过 AUC 获得的次要终点，而 Pearson χ2 将用于比较高于和低于血清乳酸峰值截断 > 3 mmol 的病例比例。 根据变量类型比较三组次要终点，定量变量采用ANOVA或Kruskall Wallis的非参数H检验，二分变量或分类变量采用Pearson χ 2 检验。 重复测量的方差分析、弗里德曼检验或混合效应模型将用于在不同时间点收集的变量。 p 值 < 0.05 将被视为具有统计显着性。 将执行意向治疗 (ITT) 和符合方案 (PP) 分析。 缺失数据将通过不同的数据插补方法（IPW-逆概率加权和 LCOF-上次观察-结转法）处理，并进行敏感性分析。

监督和监测：发起人将负责研究管理。 数据监测委员会将由发起人和参与中心的首席调查员组成，他们将每年举行两次会议，通过检查至少 40% 的患者的数据来检查调查的适当性。 对研究方案的任何更改都将传达给维罗纳机构审查委员会的 AOUI 和负责批准该研究的区域伦理委员会。