Koe vertailla eri strategioita keskimääräisen valtimopaineen hallintaan kardiopulmonaalisen ohituksen aikana (MAP)

Taustaa: Suurin osa sydänkirurgian leikkauksista vaatii verettömän leikkauskentän ja vakaan sydämen (ts. sydänpysähdys). Cardipulmonary Bypass (CPB) on asennettu, jotta perifeeristen elinten perfuusio kardioplegian pysähtymisajan aikana voidaan varmistaa. CPB on biolääketieteellinen laite, joka tunnetaan myös nimellä Heart-Lung Machine, joka suodattaa ja hapettaa potilaasta tulevan laskimoveren kierron kautta ja antaa sen takaisin valtimoverenä mekaanisen pumpun kautta. CPB:n tuottama verenvirtaus on jatkuvaa, jolloin tuotettu paine on keskimääräinen valtimopaine (MAP). MAP:ta voidaan moduloida vasoaktiivisilla ja/tai anestesialääkkeillä CPB:n aikana asianmukaisten perfuusiopaineiden ylläpitämiseksi kaikissa pääte-elimissä välttäen kudosten hypoperfuusiota ja hypoksiaa. Jälkimmäinen voi todellakin esiintyä postoperatiivisena elinvauriona: aivoiskemiana ja sen seurauksena ohimenevänä tai pysyvänä neurologisena vauriona, munuaisiskemiana ja sen seurauksena akuuttina munuaisvauriona tai maha-suolikanavan iskemiana. Näin ollen MAP:n hallinta saa keskeisen roolin. Varhaisten kokeiden ja uraauurtavien sydänkirurgiatutkimusten mukaan arvo 50-60 mmHg on historiallisesti hyväksytty "kultastandardiksi" MAP:ksi. Viime vuosikymmeninä CPB on kuitenkin muuttunut huomattavasti tekniikan kehityksen ja uusien biomateriaalien saatavuuden ansiosta. Siksi, kuten viimeisimmät eurooppalaiset suuntaviivat jo korostivat, CPB:n nykyinen johto ei voi enää viitata näihin uraauurtaviin tutkimuksiin. Tähän mennessä vain harvat yhden keskuksen tutkimukset ovat kiinnittäneet huomionsa MAP-arvojen korrelaatioon CPB:n aikana ja sydänleikkaustulosten välillä. Eräässä tutkimuksessa verrattiin "korkean tavoitteen" MAP:ia (70-80 mmHg) "standardiin" MAP:iin (50-60 mmHg) uusien leikkauksen jälkeisten aivovaurioiden osalta. He raportoivat korkeamman aivohalvauksen ilmaantuvuuden (7,0 % vs 1,1 %; P = 0,09) ja kuolleisuuden (4,1 % vs. 0 %; P = 0,06) korkeamman tavoitteen MAP-populaatiossa verrattuna "matalan tavoitteen" ryhmään. Sitä vastoin toinen kirjoittaja raportoi merkittävien sydän- ja neurologisten tapahtumien vähenemisen (12,9 %:sta 4,8 %:iin) potilailla, joita hoidettiin korkeammalla MAP:lla verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin "standardilla" MAP:lla sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) aikana. Molemmat ovat kuitenkin yhden keskuksen tutkimuksia, joissa on pieni otoskoko; lisäksi toinen koskee vain CABG-potilaita. Lopuksi kolmas kirjoittaja vertasi "korkeaa MAP:ia" (80 mmHg) "potilaalle räätälöityyn" MAP:iin (verrattavissa yksittäisen potilaan leikkausta edeltävään MAP:iin). Tutkimuksessa ei havaittu eroja merkittävien sydän- ja neurologisten tapahtumien suhteen (11,7 % ja 12,6 %), mutta myös tutkimuksessa oli mukana vain potilaita, joille tehtiin CABG-leikkaus. Kaikki edellä mainitut tutkimukset osoittivat kuitenkin ristiriitaisia ​​todisteita, mutta todellista yksimielisyyttä ei saavutettu siitä, minkä pitäisi olla sopivin MAP-tavoite CPB:n aikana.

Satunnaistetun tutkimuksemme tarkoituksena on määritellä paras strategia "ideaalisen MAP:n" saamiseksi CPB:n aikana vertaamalla historiallisesti hyväksyttyä "standardi MAP:ia" (50-60 mmHg) "korkeaan MAP:iin" (70-80 mmHg) ja "potilaalle räätälöity MAP". Hypoperfuusion riskin tutkimiseksi ja sen arvioimiseksi, onko MAP riittävä CPB:n aikana välttämään kudosten hypoksiaa, seerumin laktaattiarvo kerätään eri ajankohtina kudosten anaerobioosin/hypoperfuusion indeksinä. Tähän mennessä useat tutkimukset ovat analysoineet laktaattien trendiä intraoperatiivisesti ja postoperatiivisesti, ja hyperlaktatemia on osoitettu ennustavan tekijän leikkauksen jälkeistä kuolleisuutta ja sairastuvuutta. Erityisesti jotkut kirjoittajat kuvaavat, että laktaattien huippu > 4 mmol/l CPB:n aikana liittyy leikkauksen jälkeiseen kuolleisuuteen. Toisessa tutkimuksessa pidettiin raja-arvoa 3 mmol/l, ja myös tässä tapauksessa hyperlaktatemia CPB:n aikana liittyy leikkauksen jälkeisiin suuriin komplikaatioihin. Molemmat tutkimukset eivät kuitenkaan anna tietoa saavutettujen laktaattien tarkasta arvosta eivätkä koko CBP:n aikana vapautuvien laktaattien trendistä. Siksi, toisin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on seerumin laktaattien (Lmax) huippuarvo (absoluuttinen arvo), joka mitataan CPB:n aikana.

Menetelmät: Osallistujat, interventiot ja tulokset Opintoympäristö: Koordinaattorikeskus: Sydänkirurgian osasto, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italia.

Osallistuvat keskukset: Keskus 1: Sydänkirurgian osasto Ospedale Maggioressa, Parmassa, Italiassa; Keskus 2: Sydänkirurgian osasto, Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay. Keskus 3: Sydänkirurgian osasto Barcelonan sairaalan klinikalla, Barcelona, ​​Espanja Intervention kuvaus: Hoitoryhmät ovat:Ryhmä 1: Vakiokartta: MAP arvot välillä 50-60 mmHg kontrolliryhmänä. Ryhmä 2: Korkea MAP: MAP-arvot välillä 70-80 mmHg. Ryhmä 3: Potilaalle räätälöity MAP: MAP verrattavissa potilaan preoperatiiviseen MAP:iin.

Toimenpiteet, Preoperatiiviset: Päivä ennen leikkausta:

• Tietoisen suostumuksen kerääminen tutkimukseen osallistumista varten
• Satunnaistaminen
• Preoperatiivisen MAP:n mittaus jokaiselta tutkimukseen osallistuneelta potilasryhmästä riippumatta satunnaistuksen avulla.
• Arvioitavat verinäytteet: hemoglobiini, hematokriitti, valkosolut, verihiutaleet, C-reaktiivinen proteiini, laktaattidehydrogenaasi, protrombiiniaika, aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika, fibrinogeeni ja kreatiniini, lipaasi, haiman amylaasi, alaniiniaminotransferaasi, aspartaatti-amino-bilirubitransferaasi, totaaliamino-bilirubitransferaasi , konjugoimaton bilirubiini, gamma-glutamyylitransferaasi, alkalinen fosfataasi) ja albumiini
• Valtimoveren kaasutesti ennen leikkausta laktatemian arvioimiseksi
• eGFR:n laskeminen (MDRD:n mukaan) leikkausta edeltävän munuaisten toiminnan arvioimiseksi
• Preoperatiivisen mRS:n arviointi aivohalvauksen yhteydessä muistinmenetyksessä. Intraoperatiivinen
• MAP:n intraoperatiivinen seuranta CPB:n aikana: CPB:n alussa, 20 minuutin välein minuuttiin 300 asti ja CPB:n lopussa.
• ABG orotrakeaalisen intubaation jälkeen, CPB:n alussa, 20 minuutin välein ECC:n aikana (lopulta minuuttiin 300), CPB:n lopussa, leikkauksen lopussa. Kerätyt tiedot: laktaatit elinten perfuusioindeksinä, Hb ja Hct.
• Hengityskaasujen reaaliaikainen ja jatkuva seuranta CPB:n aikana, mikä viittaa perfuusiotrendiin, CDI ® 550 -veriparametrien seurantajärjestelmän (Terumo Europe) kautta, hapen toimitukseen, hapenkulutukseen ja hapenpoistoon liittyvä tiedonkeruu CPB:n alussa, joka 20. minuuttia (minuutteihin 300 asti) ja CPB:n lopussa.
• Near-Infrared Spectroscopy, NIRS:n intraoperatiivinen seuranta, joka määritellään aivojen mikroverenkierron ei-invasiiviseksi mittaukseksi. Tiedot kerätään anestesian induktion yhteydessä, ennen ihon viiltoa, CPB:n alussa, 20 minuutin välein (minuttiin 300 asti), CPB:n lopussa ja leikkauksen lopussa.
• CPB:n ja aortan poikkileikkausaikojen seuranta
• Laske "Vasoactive-inotropic score" (VIS), joka liittyy inotrooppisen ja/tai vasoaktiivisen tuen kokonaisuuteen.

Leikkauksen jälkeinen:

Leikkauksen jälkeinen päivä (POD) saapuessa tehohoitoyksikköön (ICU), POD 1 ja 4:

• Verikemialliset näytteet
• eGFR:n laskeminen (MDRD:n mukaan)
• ABG teho-osastolle saapuessa, 3-6-12-24 tuntia leikkauksen jälkeen. Tiedonkeruu: seerumin laktaatit, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, Pa/Fi-suhteen laskeminen
• Rintakehän röntgenkuvaus ja mahdollisen keuhkovaurion arviointi Murrayn "keuhkovauriopisteen" (LIS) avulla
• Ekstubaatioajan seuranta (tunteja)
• VISmax:n laskeminen
• Postoperatiivisen sydämen toiminnan seuranta POD 4:ssä LVEF:n arvioinnin avulla
• Postoperatiivisen aivohalvauksen seuranta "muokatun Rankin-asteikon" (mRS) avulla.
• Akuutin munuaisvaurion arviointi "akuutin munuaisvaurion" (AKIN) määritelmän avulla
• Ruoansulatuskanavan iskemian seuranta
• Sairaalakuolemien seuranta

Seurantakäynti 30 päivän kuluttua leikkauksesta:

• mRS-pisteet
• eGFR- ja AKIN-pisteet
• LVEF
• Uudelleen sairaalahoito
• Kuolema sydän- ja verisuonisairauksista tai muista syistä. Kaikkia yllä lueteltuja toimenpiteitä pidetään hoidon standardina kaikkien osallistuvien keskusten sydänkirurgian osastojen kliinisessä käytännössä.

Jos jokin seuraavista kliinisistä tilanteista ilmenee tutkimusjakson aikana jo ilmoittautuneilla potilailla, tämä on syy potilaan poissulkemiseen tutkimuksesta: potilaan suostumuksen peruuttaminen, suunnittelemattomat lisätoimenpiteet, jotka ovat tarpeen leikkauksen aikana matkan komplikaatioiden vuoksi (ei preoperatiivisessa suunnittelussa), mekaanisen verenkiertotuen tarve > 72 tuntia.

Näytteen koko: Näytteen koko on laskettu ensisijaiselle päätepisteelle: seerumin laktaattipitoisuuden enimmäisarvolle (Lmax). Alustava analyysi suoritettiin 128 peräkkäisen potilaan otokselle, joille tehtiin elektiivinen sydänleikkaus Veronan AOUI:n sydänkirurgiaosastolla (noin 10 % laitoksemme vuotuisista tapauksista). Kaikkia potilaita hoidettiin tavanomaisella MAP:lla (standard of care) ja arvioitu Lmax:n keskiarvo CPB:n aikana oli 1,25 mmol/l ja standardipoikkeama 0,7 mmol/l. Tästä arvosta lähtien keskimääräisen Lmax:n pienenemistä -15 % pidettiin kliinisesti merkitsevänä jokaisessa tutkimuksessa suoritettavassa vertailussa: Standard MAP vs High MAP (-15 %) ero d = -0,19; Normaali MAP vs. potilaalle räätälöity MAP (-15 %) ero d=-19;Suuri MAP vs. potilaalle räätälöity MAP (-15 %) ero d=-19. Näihin oletuksiin perustuen Mann-Whitneyn ei-parametrisen testin suorittaminen ottaen huomioon 0,05 sekunnin alfa. Bonferroni kaikissa kolmessa vertailussa (korjattu alfa = 0,01667) ja 80 %:n teholla kuhunkin ryhmään tulisi ottaa mukaan 300 potilasta, yhteensä 900 potilasta (PASS 14). Mahdollisen 10 %:n keskeytymisen huomioon ottamiseksi kooksi tulee 333 potilasta ryhmää kohden, sitten yhteensä 999 potilasta. Potilaiden lukumäärä, jonka kunkin osallistuvan keskuksen tulisi värvätä, on laskettu kunkin keskuksen vuotuisen tapausmäärän perusteella: AOUI Verona: 327 tapausta (109 per ryhmä); Ospedale Maggiore di Parma: 162 tapausta (54 per ryhmä); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 tapausta (77 per ryhmä); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Espanja: 279 tapausta (93 per ryhmä). Potilaat rekrytoidaan kunkin osallistuvan keskuksen sydänkirurgiaosastolle. Rekrytointia jatketaan, kunnes odotettu potilasmäärä on saavutettu. Veronan Azienda Ospedaliera Universitaria Integratan kliininen tutkimusyksikkö laatii satunnaistusluettelon kullekin keskukselle STATA-tilastoohjelmistolla 14. Tasapainotettujen lohkojen satunnaistusmenetelmää käytetään. Lohkon koko on 6, 9 tai 12 hoitoryhmien lukumäärän mukaan.

Tiedonkeruu ja hallinta: Kaikki preoperatiiviset, intraoperatiiviset ja postoperatiiviset toimenpiteet ovat hoidon standardi jokaisessa sydänkirurgiaosastossa. Tiedonkeruu tapahtuu potilaan sairaalahoidon aikana tutkimusryhmän toimesta erillisessä tietolomakkeessa. Kaikki tiedot on listattu pöytäkirjaan ja ne haetaan sairaalan terveystietojärjestelmästä. Osallistuville keskuksille käytetään erillistä tietolomaketta samalla koodauksella. Tutkimuksen lopussa kaikki tietolomakkeet yhdistetään ainutlaatuiseen tietokantaan, ja Promoting Center analysoi ne. Tutkimustiedot tallennetaan kunkin osallistujan tutkimustunnistekoodilla. Tunnuskoodiluettelon avain on tutkimusryhmän käytettävissä vain tutkimuksen aikana, ja päätutkija dokumentoi ja turvaa sen tutkimusohjeiden mukaisesti tutkimuksen valmistumisen jälkeen. Potilaan tunnistetietoja ei ilmoiteta julkaisuissa. Tiedonkeruu ja -hallinta tapahtuu EU-asetuksen 2016/679, Privacy Code (D.lgs 196/03 s.m.i ) ja 24.7.2008 annettujen ohjeiden mukaisesti, ja tutkimuksen toteuttaja takaa sen. Järjestäjä säilyttää alkuperäiset paperiasiakirjat vähintään 7 vuotta LD 200/2007 mukaisesti.

Tilastolliset menetelmät: Demografiset ja kliiniset ominaisuudet esitetään prosenttiosuuksina järjestysmuuttujien tapauksessa ja prosentteina, keskiarvoina, mediaaneina ja standardipoikkeamia ja/tai kvartiilien välisenä vaihteluvälinä kategoristen ja/tai kvantitatiivisten muuttujien tapauksessa. Pearson χ 2 -testiä ja Kruskall Wallisin H-testiä käytetään kaikissa kolmen ryhmän välisten erojen arvioinnissa. Tutkimuksen ensisijaisen päätepisteen arvioimiseksi Mann-Whitneyn testiä käytetään ryhmien välisiin vertailuihin, joiden alfa on 0,01667. Mann-Whitney-testiä käytetään myös AUC:n perusteella saadun toissijaisen päätepisteen arvioimiseen, kun taas Pearson χ 2:ta käytetään vertaamaan tapausten osuutta seerumin laktaattihuipun raja-arvon > 3 mmol ylä- ja alapuolella. Kolmen ryhmän toissijaisten päätepisteiden vertaamiseksi muuttujatyyppien mukaan ANOVA-testiä tai ei-parametrista H-testiä, jonka Kruskall Wallis käyttää, käytetään kvantitatiivisille muuttujille, kun taas Pearson χ 2 -testiä suoritetaan dikotomisille tai kategorisille muuttujille. ANOVAa toistuville mittauksille tai Friedman-testiä tai sekavaikutelmamallia käytetään eri ajankohtina kerätyille muuttujille. P-arvo < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi. Sekä Intention to treat (ITT) että protokollakohtainen (PP) analyysi suoritetaan. Puuttuvat tiedot käsitellään erilaisilla datan imputointimenetelmillä (IPW-käänteinen todennäköisyyspainotus ja LCOF-Last-Observation-Cried-Forward -menetelmä) herkkyysanalyysillä.

Valvonta ja seuranta: Järjestäjällä on vastuu tutkimuksen johtamisesta. Tiedonseurantakomitean muodostavat Promoottori ja Osallistuvien keskusten päätutkijat, jotka kokoontuvat kahdesti vuodessa tarkastamaan tutkimuksen asianmukaisuutta tarkistamalla vähintään 40 %:n potilaista tiedot. Kaikista tutkimusprotokollan muutoksista ilmoitetaan Veronan instituutioiden arviointilautakunnan AOUI:lle ja tutkimuksen hyväksymisestä vastaaville alueellisille eettisille komiteoille.