Ensayo para comparar diferentes estrategias de manejo de la presión arterial media durante el bypass cardiopulmonar (MAP)

Antecedentes: la mayoría de las operaciones de cirugía cardíaca requieren un campo quirúrgico sin sangre y un corazón estable (es decir, paro cardiopléjico). Para asegurar la perfusión de los órganos periféricos durante el tiempo de parada cardiopléjica, se instala la circulación extracorpórea (CEC). El CEC es un dispositivo biomédico, también llamado máquina Corazón-Pulmón, que a través de un circuito filtra y oxigena la sangre venosa proveniente del paciente, devolviéndola como sangre arterial a través de una bomba mecánica. El flujo de sangre producido por la CEC es continuo, entonces la presión producida es una Presión Arterial Media (MAP). La PAM puede ser modulada por fármacos vasoactivos y/o anestésicos durante la CEC, con el fin de mantener unas presiones de perfusión adecuadas en todos los órganos diana, evitando la hipoperfusión tisular y la hipoxia. Estos últimos, de hecho, pueden ocurrir en el período postoperatorio como daño de órganos: isquemia cerebral y, en consecuencia, lesión neurológica transitoria o permanente, isquemia renal y, en consecuencia, lesión renal aguda, o isquemia gastrointestinal. En consecuencia, la gestión del MAP adquiere un papel crucial. Un valor de 50-60 mmHg se ha aceptado históricamente como el PAM "estándar de oro", según los primeros experimentos y las investigaciones pioneras en cirugía cardíaca. Sin embargo, en las últimas décadas, el CPB ha cambiado notablemente gracias a la evolución de la tecnología y la disponibilidad de nuevos biomateriales. Por tanto, como ya destacaban las últimas Guías Europeas, la gestión actual de la CEC ya no puede referirse a aquellos estudios pioneros. Hasta la fecha, solo unos pocos estudios de un solo centro centraron su atención en la correlación entre los valores de MAP durante la CEC y los resultados de la cirugía cardíaca. Un estudio comparó el MAP de "objetivo alto" (70-80 mmHg) con el MAP "estándar" (50-60 mmHg) en términos de nuevas lesiones cerebrales posoperatorias. Informaron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular (7,0 % frente a 1,1 %; P = 0,09) y mortalidad (4,1 % frente a 0 %; P = 0,06) en la población de MAP con "objetivo alto" en comparación con el grupo de "objetivo bajo". Por el contrario, otro autor informó una reducción (del 12,9 % al 4,8 %) de eventos cardíacos y neurológicos mayores en pacientes tratados con MAP más altos en comparación con pacientes tratados con MAP "estándar" durante la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG). Sin embargo, ambos son estudios de un solo centro, con tamaños de muestra pequeños; además, el segundo involucra solo a pacientes de CABG. Finalmente, un tercer autor comparó el "MAP alto" (80 mmHg) con el MAP "a medida del paciente" (comparable al MAP preoperatorio en el paciente único). El estudio no mostró diferencias en términos de eventos cardíacos y neurológicos mayores (11,7% y 12,6% respectivamente), pero también el estudio incluyó solo pacientes sometidos a cirugía CABG. Sin embargo, todos los estudios mencionados anteriormente mostraron evidencias contradictorias, sin lograr un consenso real sobre cuál debería ser el objetivo de MAP más adecuado durante la CEC.

El objetivo de nuestro estudio aleatorizado es definir la mejor estrategia para obtener una "PAM ideal" durante la CEC, comparando la "PAM estándar" históricamente aceptada (50-60 mmHg) con la "PAM alta" (70-80 mmHg) y con el "MAP adaptado al paciente". Para investigar el riesgo de hipoperfusión y evaluar si la PAM durante la CEC es adecuada para evitar la hipoxia tisular, se recogerá el valor del lactato sérico en diferentes momentos, como índice de anaerobiosis/hipoperfusión tisular. Hasta la fecha, varios estudios han analizado la tendencia de los lactatos en el intraoperatorio y posoperatorio, y la hiperlactatemia ha demostrado ser un factor predictivo de mortalidad y morbilidad posoperatoria. En particular, algunos autores describen que un pico de lactatos > 4 mmol/l durante la CEC se relaciona con mortalidad postoperatoria. Otro estudio consideró un punto de corte de 3 mmol/l, y también en este caso, la hiperlactatemia durante la CEC se relaciona con complicaciones mayores postoperatorias. Sin embargo, ambos estudios no brindan información sobre el valor exacto de lactatos alcanzado, ni sobre la tendencia total de los lactatos liberados durante la CBP. Por lo tanto, a diferencia de estudios anteriores, el criterio de valoración principal de este ensayo será el valor máximo (valor absoluto) de los lactatos séricos (Lmax) medidos durante la CEC.

Métodos: Participantes, intervenciones y resultados Ámbito del estudio: Centro coordinador: División de Cirugía Cardiaca, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italia.

Centros participantes:Centro 1: División de Cirugía Cardiaca en Ospedale Maggiore, Parma, Italia; Centro 2: División de Cirugía Cardíaca de Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay.Centro 3: División de Cirugía Cardíaca del Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​España Descripción de la intervención: Los grupos de tratamiento serán: Grupo 1: Estándar MAP: MAP valores entre 50-60 mmHg como grupo control. Grupo 2: MAP alta: Valores de MAP entre 70-80 mmHg. Grupo 3: MAP adaptado al paciente: MAP comparable al MAP preoperatorio del paciente.

Procedimientos,Preoperatorio: Día antes de la cirugía:

• Recogida del consentimiento informado para participar en el estudio
• Aleatorización
• Medición de la PAM preoperatoria en todos los pacientes inscritos, independientemente del grupo de asignación mediante aleatorización.
• Muestras de sangre para evaluar: hemoglobina, hematocrito, glóbulos blancos, plaquetas, proteína C reactiva, lactato deshidrogenasa, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, fibrinógeno y creatinina, lipasa, amilasa pancreática, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina total, bilirrubina conjugada , bilirrubina no conjugada, gamma-glutamiltransferasa, fosfatasa alcalina) y albúmina
• Prueba de gases en sangre arterial para evaluar la lactatemia preoperatoria
• Cálculo de eGFR (según MDRD) para evaluar la función renal preoperatoria
• Evaluación de mRS preoperatoria en caso de accidente cerebrovascular en la historia amnésica. intraoperatorio
• Monitorización intraoperatoria de MAP durante la CEC: al inicio de la CEC, cada 20 minutos hasta el minuto 300 y al final de la CEC.
• GSA después de la intubación orotraqueal, al inicio de la CEC, cada 20 minutos durante la CEC (eventualmente hasta el minuto 300), al final de la CEC, al final de la cirugía. Datos recogidos: lactatos como índice de perfusión de órganos, Hb y Hct.
• Monitorización continua y en tiempo real de los gases respiratorios durante la CEC sugestivos de la tendencia de perfusión, a través del sistema de monitorización de parámetros sanguíneos CDI ® 550 (Terumo Europe), recopilación de datos relacionados con el suministro de oxígeno, el consumo de oxígeno y la extracción de oxígeno, al inicio de la CEC, cada 20 minutos (hasta el minuto 300) y al final de la CPB.
• Monitoreo intraoperatorio de Espectroscopía de Infrarrojo Cercano, NIRS definida como la medición no invasiva del flujo sanguíneo microcirculatorio cerebral. Los datos serán recolectados en la inducción de la anestesia, antes de la incisión de la piel, al inicio de la CEC, cada 20 minutos (hasta el minuto 300), al final de la CEC y al final de la cirugía.
• Monitorización de CEC y tiempos de pinzamiento aórtico
• Cálculo de "Vasoactive-inotropic score" (VIS) que relaciona la entidad de soporte inotrópico y/o vasoactivo.

Postoperatorio:

Día postoperatorio (POD) a la llegada a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), POD 1 y 4:

• Muestras de química sanguínea
• Cálculo de eGFR (según MDRD)
• GSA a la llegada a la UCI, a las 3-6-12-24 horas de la cirugía. Recogida de datos sobre: ​​lactatos séricos, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, cálculo de la relación Pa/Fi
• Radiografía de tórax y evaluación de eventual daño pulmonar a través de Murray "Lung Injury Score" (LIS)
• Seguimiento del tiempo de extubación (horas)
• Cálculo de VISmax
• Monitoreo de la función cardíaca postoperatoria en el POD 4 a través de la evaluación de la FEVI
• Seguimiento del ictus postoperatorio a través de la "Escala de Rankin modificada" (mRS).
• Evaluación del daño renal agudo a través de la definición de “Acute Kidney Injury” (AKIN)
• Seguimiento de la isquemia gastrointestinal
• Seguimiento de la muerte intrahospitalaria

Visita de seguimiento a los 30 días de la cirugía:

• puntuación mRS
• eGFR y puntuación AKIN
• FEVI
• rehospitalización
• Muerte por causas cardiovasculares u otras. Todos los procedimientos enumerados anteriormente se consideran el estándar de atención en la práctica clínica en las Divisiones de Cirugía Cardíaca de todos los Centros Participantes.

Si alguna de las siguientes situaciones clínicas ocurre durante el período de estudio en pacientes ya incluidos, será motivo de exclusión del paciente del estudio: retiro del consentimiento por parte del paciente, procedimientos adicionales no planificados, necesarios durante la cirugía por complicaciones in itinere (no previsto en la planificación preoperatoria), la necesidad de soporte circulatorio mecánico > 72 horas.

Tamaño de la muestra: El tamaño de la muestra se ha calculado para el criterio principal de valoración: el valor máximo de lactato sérico (Lmax). Se realizó un análisis preliminar sobre un tamaño de muestra de 128 pacientes consecutivos sometidos a cirugía cardíaca electiva en la División de Cirugía Cardíaca de AOUI de Verona (alrededor del 10% del volumen anual de casos en nuestra Institución). Todos los pacientes fueron tratados con MAP estándar (estándar de atención) y la media estimada de Lmax durante la CEC fue de 1,25 mmol/l, con una desviación estándar de 0,7 mmol/l. A partir de este valor, se consideró clínicamente significativa una reducción de -15% de la Lmax media para cada comparación que se realizará en el estudio: PAM estándar vs PAM alta (-15%) diferencia d=-0,19; PAM estándar frente a PAM adaptada al paciente (-15 %) diferencia d=-19; PAM alta frente a PAM adaptada al paciente (-15 %) diferencia d=-19. Con base en estos supuestos, realizando la prueba no paramétrica de Mann-Whitney y considerando un alfa de 0.05 seg. Bonferroni para las tres comparaciones (Alfa corregida = 0,01667) y un poder del 80 %, se deben inscribir 300 pacientes para cada grupo, para un total de 900 pacientes (PASS 14). Para dar cuenta de un abandono potencial del 10 %, el tamaño se convierte en 333 pacientes por grupo, luego un total de 999 pacientes. El número de pacientes que debe reclutar cada Centro Participante, se ha calculado en base al volumen anual de casos de cada Centro: AOUI Verona: 327 casos (109 por grupo); Ospedale Maggiore di Parma: 162 casos (54 por grupo); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 casos (77 por grupo); Hospital Clinic de Barcelona, ​​España: 279 casos (93 por grupo). Los pacientes serán reclutados en la División de Cirugía Cardiaca de cada Centro Participante. El reclutamiento continuará hasta que se alcance el número total esperado de pacientes. La lista de aleatorización se generará para cada centro utilizando el software estadístico STATA 14, por la Unidad de Investigación Clínica de Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata de Verona. Se utilizará el método de aleatorización de bloques balanceados. El tamaño del bloque será de 6, 9 o 12 según el número de grupos de tratamiento.

Recopilación y gestión de datos: Todos los procedimientos preoperatorios, intraoperatorios y posoperatorios son el estándar de atención en cada División de Cirugía Cardíaca. La recogida de datos tendrá lugar durante la hospitalización del paciente por parte del equipo de investigación en una ficha técnica dedicada. Todos los datos están listados en el protocolo y serán recuperados del sistema de información de salud del Hospital. Se utilizará una ficha separada con la misma codificación para los Centros Participantes. Al final del estudio, todas las hojas de datos serán unificadas en una única base de datos y analizadas por el Centro Promotor. Los datos de la investigación se almacenarán utilizando un código de identificación del estudio para cada participante. La clave de la lista de códigos de identificación solo estará disponible para el equipo de investigación durante el estudio y será documentada y resguardada por el investigador principal de acuerdo con las pautas de investigación después de la finalización del estudio. No se informarán detalles de identificación del paciente en las publicaciones. La recogida y gestión de datos se realizará de acuerdo con el Reglamento UE 2016/679, el Código de Privacidad (D.lgs 196/03 s.m.i ) y las Directrices de 24 de julio de 2008, y estará garantizada por el promotor del estudio. El Promotor conservará la documentación original en papel durante al menos 7 años en cumplimiento del DL 200/2007.

Métodos estadísticos: Las características demográficas y clínicas se presentarán como porcentaje en el caso de variables ordinales y como porcentajes, medias, medianas y desviaciones estándar y/o rango intercuartílico en el caso de variables categóricas y/o cuantitativas. La χ 2 de Pearson y la prueba H de Kruskall Wallis se utilizarán para cualquier evaluación de las diferencias entre los tres grupos. Para evaluar el punto final primario del estudio se utilizará la prueba de Mann-Whitney para comparaciones entre grupos con un alfa igual a 0,01667. También se utilizará la prueba de Mann-Whitney para evaluar el punto final secundario obtenido por AUC, mientras que la χ 2 de Pearson se utilizará para comparar la proporción de casos por encima y por debajo del punto de corte del pico de lactato sérico > 3mmol. Para comparar los puntos finales secundarios en los tres grupos según los tipos de variables, se utilizará ANOVA o prueba H no paramétrica de Kruskall Wallis para variables cuantitativas, mientras que para variables dicotómicas o categóricas se realizará la prueba de χ 2 de Pearson. Se utilizará ANOVA para medidas repetidas, o la prueba de Friedman o el modelo de efectos mixtos para las variables recopiladas en diferentes momentos. Un valor de p < 0,05 se considerará estadísticamente significativo. Se realizará un análisis por intención de tratar (ITT) y por protocolo (PP). Los datos faltantes se manejarán mediante diferentes métodos de imputación de datos (IPW-ponderación de probabilidad inversa y método LCOF-Last-Observation-Carried-Forward) con análisis de sensibilidad.

Supervisión y seguimiento: El Promotor tendrá la responsabilidad de la gestión del estudio. El comité de seguimiento de datos estará constituido por el Promotor y los Investigadores Principales de los Centros Participantes que se reunirán dos veces al año para comprobar la idoneidad de la investigación, comprobando los datos de un mínimo del 40% de los pacientes. Cualquier cambio en el protocolo del estudio se comunicará a la Junta de Revisión Institucional de la AOUI de Verona y a los Comités Éticos Regionales responsables de aprobar el estudio.