Испытание для сравнения различных стратегий управления средним артериальным давлением во время искусственного кровообращения (MAP)

Предыстория: Большинство кардиохирургических операций требуют бескровного операционного поля и стабильного сердца (т. кардиоплегическая остановка). Для обеспечения перфузии периферических органов во время кардиоплегической остановки устанавливают аппарат искусственного кровообращения (ИК). CPB — это биомедицинское устройство, также называемое аппаратом «сердце-легкие», которое через контур фильтрует и насыщает кислородом венозную кровь, поступающую от пациента, возвращая ее обратно в виде артериальной крови через механический насос. Кровоток, создаваемый аппаратом искусственного кровообращения, является непрерывным, тогда создаваемое давление представляет собой среднее артериальное давление (САД). САД можно модулировать вазоактивными и/или анестезирующими препаратами во время искусственного кровообращения, чтобы поддерживать соответствующее перфузионное давление во всех конечных органах, избегая гипоперфузии тканей и гипоксии. Последнее, действительно, может возникнуть в послеоперационном периоде в виде органного повреждения: церебральной ишемии и, как следствие, преходящего или постоянного неврологического повреждения, почечной ишемии и, как следствие, острого повреждения почек или желудочно-кишечной ишемии. Следовательно, управление MAP приобретает решающую роль. Согласно ранним экспериментам и новаторским исследованиям в области кардиохирургии, значение 50–60 мм рт. ст. исторически считалось «золотым стандартом» среднего артериального давления. Однако за последние десятилетия КПБ заметно изменился благодаря развитию технологий и появлению новых биоматериалов. Поэтому, как уже подчеркивалось в последних Европейских рекомендациях, нынешнее ведение ИК больше не может ссылаться на эти новаторские исследования. На сегодняшний день только несколько одноцентровых исследований сосредоточили свое внимание на корреляции между значениями САД во время искусственного кровообращения и результатами кардиохирургических вмешательств. В одном исследовании сравнивали среднее АД (70–80 мм рт. ст.) со «стандартным» АД (50–60 мм рт. ст.) с точки зрения новых послеоперационных повреждений головного мозга. Они сообщили о более высокой частоте инсульта (7,0% против 1,1%, P = 0,09) и смертности (4,1% против 0%, P = 0,06) в популяции с «высоким целевым» MAP по сравнению с «низким целевым» группа. Напротив, другой автор сообщил о снижении (с 12,9% до 4,8%) серьезных сердечных и неврологических событий у пациентов, получавших более высокое САД, по сравнению с пациентами, получавшими «стандартное» САД во время операции аортокоронарного шунтирования (АКШ). Однако оба они являются одноцентровыми исследованиями с небольшим размером выборки; причем во втором участвуют только пациенты с АКШ. Наконец, третий автор сравнил «высокое САД» (80 мм рт. ст.) с «индивидуальным» САД (сопоставимым с дооперационным САД у одного пациента). Исследование не выявило различий в отношении основных кардиальных и неврологических событий (11,7% и 12,6% соответственно), но также в исследование были включены только пациенты, перенесшие операцию АКШ. Тем не менее, все вышеупомянутые исследования показали противоречивые данные, не достигнув реального консенсуса в отношении того, что должно быть наиболее адекватным целевым показателем САД во время искусственного кровообращения.

Целью нашего рандомизированного исследования является определение наилучшей стратегии для получения «идеального САД» во время искусственного кровообращения путем сравнения исторически принятого «стандартного САД» (50–60 мм рт. ст.) с «высоким САД» (70–80 мм рт. ст.) и с «Индивидуальная карта пациента». Чтобы исследовать риск гипоперфузии и оценить, адекватно ли среднее артериальное давление во время искусственного кровообращения, чтобы избежать тканевой гипоксии, уровень лактата в сыворотке будет собираться в разные моменты времени в качестве показателя тканевого анаэробиоза/гипоперфузии. На сегодняшний день в нескольких исследованиях проанализирована тенденция лактатов во время операции и после операции, и гиперлактатемия продемонстрировала, что она является прогностическим фактором послеоперационной смертности и заболеваемости. В частности, некоторые авторы описывают, что пик лактатов > 4 ммоль/л во время искусственного кровообращения связан с послеоперационной смертностью. В другом исследовании считалось, что пороговое значение составляет 3 ммоль/л, и в этом случае гиперлактатемия во время искусственного кровообращения также относится к серьезным послеоперационным осложнениям. Тем не менее, оба исследования не дают информации ни о точном значении достигнутых лактатов, ни о общей тенденции лактатов, высвобождаемых во время CBP. Поэтому, в отличие от предыдущих исследований, основной конечной точкой этого исследования будет пиковое значение (абсолютное значение) лактатов в сыворотке (Lmax), измеренное во время ИК.

Методы: Участники, вмешательства и исходы Место проведения исследования: Координационный центр: Отделение кардиохирургии, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Италия.

Участвующие центры: Центр 1: Отделение кардиохирургии в Ospedale Maggiore, Парма, Италия; Центр 2: Отделение кардиохирургии в Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Удине, Италия. Центр 3: Отделение кардиохирургии в Hospital Clinic de Barcelona, ​​Барселона, Испания Описание вмешательства: Группы лечения будут: Группа 1: Стандартная карта MAP: MAP значения между 50-60 мм рт.ст. в качестве контрольной группы. Группа 2: Высокое САД: значения САД между 70-80 мм рт.ст. Группа 3: MAP, адаптированная для пациента: MAP, сравнимая с предоперационной MAP пациента.

Процедуры, предоперационные: За день до операции:

• Сбор информированного согласия на участие в исследовании
• Рандомизация
• Измерение предоперационного среднего артериального давления у каждого включенного в исследование пациента независимо от группы распределения путем рандомизации.
• Образцы крови для оценки: гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген и креатинин, липаза, панкреатическая амилаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, конъюгированный билирубин , неконъюгированный билирубин, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза) и альбумин
• Газовый анализ артериальной крови для оценки предоперационной лактатемии
• Расчет рСКФ (по MDRD) для оценки предоперационной функции почек
• Оценка дооперационной mRS при инсульте в амнестическом анамнезе. Интраоперационный
• Интраоперационный мониторинг САД при ИК: в начале ИК, каждые 20 мин до 300-й минуты и в конце ИК.
• ГС после оротрахеальной интубации, в начале ИК, каждые 20 мин во время ЭХК (в конечном итоге до 300-й минуты), в конце ИК, в конце операции. Собранные данные: лактаты как индекс перфузии органов, Hb и Hct.
• Непрерывный мониторинг дыхательных газов в режиме реального времени во время искусственного кровообращения, указывающий на тенденцию перфузии, с помощью системы мониторинга параметров крови CDI® 550 (Terumo Europe), сбор данных, связанных с доставкой кислорода, потреблением кислорода и экстракцией кислорода, в начале искусственного кровообращения, каждые 20 минут (до 300 минуты) и по окончании ИК.
• Интраоперационный мониторинг ближней инфракрасной спектроскопии, NIRS определяется как неинвазивное измерение церебрального микроциркуляторного кровотока. Данные будут собираться при индукции анестезии, перед разрезом кожи, в начале ИК, каждые 20 минут (до 300 минут), в конце ИК и в конце операции.
• Мониторинг времени искусственного кровообращения и пережатия аорты
• Расчет «вазоактивно-инотропной оценки» (VIS), которая соотносится с сущностью инотропной и/или вазоактивной поддержки.

Послеоперационный:

Послеоперационный день (POD) при поступлении в отделение интенсивной терапии (ICU), POD 1 и 4:

• Образцы биохимии крови
• Расчет рСКФ (по данным MDRD)
• АГ при поступлении в ОРИТ, через 3-6-12-24 часа после операции. Сбор данных по: лактатам сыворотки, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, расчет отношения Pa/Fi
• Рентген грудной клетки и оценка возможного повреждения легких с помощью шкалы Мюррея «Lung Injury Score» (LIS)
• Мониторинг времени экстубации (часы)
• Расчет VISmax
• Мониторинг послеоперационной функции сердца на 4-м послеоперационном периоде посредством оценки ФВ ЛЖ
• Мониторинг послеоперационного инсульта по «модифицированной шкале Рэнкина» (mRS).
• Оценка острого повреждения почек с помощью определения «Острое повреждение почек» (AKIN)
• Мониторинг желудочно-кишечной ишемии
• Мониторинг внутрибольничной смерти

Контрольный визит через 30 дней после операции:

• оценка по шкале МШ
• рСКФ и показатель AKIN
• ФВ ЛЖ
• Повторная госпитализация
• Смерть от сердечно-сосудистых или других причин. Все вышеперечисленные процедуры считаются стандартом медицинской помощи в клинической практике кардиохирургических отделений всех участвующих центров.

Если в период исследования у уже включенных пациентов возникнет любая из следующих клинических ситуаций, это будет основанием для исключения пациента из исследования: отзыв согласия пациента, незапланированные дополнительные процедуры, необходимые во время операции по поводу осложнений в пути (не предусмотрена при предоперационном планировании), необходимость механической поддержки кровообращения > 72 часов.

Размер выборки: Размер выборки был рассчитан для первичной конечной точки: максимальное значение лактата в сыворотке (Lmax). Предварительный анализ был проведен на выборке из 128 последовательных пациентов, перенесших плановую операцию на сердце в отделении кардиохирургии AOUI в Вероне (около 10% годового объема случаев в нашем учреждении). Все пациенты получали стандартную MAP (стандарт лечения), а расчетное среднее значение Lmax во время ИК составило 1,25 ммоль/л со стандартным отклонением 0,7 ммоль/л. Начиная с этого значения, снижение среднего значения Lmax на -15% считалось клинически значимым для каждого сравнения, которое будет выполняться в исследовании: разница между стандартным САД и высоким САД (-15%) d=-0,19; Разница между стандартным MAP и MAP, адаптированным для пациента (-15%), d = -19; разница между высоким MAP и MAP, адаптированным для пациента (-15%), d = -19. Основываясь на этих предположениях, выполняя непараметрический критерий Манна-Уитни и учитывая альфа 0,05 сек. Бонферрони для всех трех сравнений (скорректированный альфа = 0,01667) и мощности 80%, в каждую группу должно быть включено 300 пациентов, всего 900 пациентов (PASS 14). Чтобы учесть потенциальное отсев в размере 10%, размер группы становится 333 пациента, а затем всего 999 пациентов. Количество пациентов, которых должен набрать каждый участвующий центр, было рассчитано на основе годового объема дел каждого центра: AOUI Верона: 327 случаев (109 на группу); Ospedale Maggiore di Parma: 162 случая (54 на группу); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 случай (77 на группу); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Испания: 279 случаев (93 на группу). Пациенты будут набираться в отделениях кардиохирургии каждого центра-участника. Набор будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнуто ожидаемое общее количество пациентов. Список рандомизации будет создан для каждого центра с использованием статистического программного обеспечения STATA 14 Отделом клинических исследований Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata в Вероне. Будет использоваться метод рандомизации сбалансированных блоков. Размер блока будет 6,9 или 12 в зависимости от количества лечебных групп.

Сбор и обработка данных. Все предоперационные, интраоперационные и послеоперационные процедуры являются стандартными в каждом кардиохирургическом отделении. Сбор данных будет происходить во время госпитализации пациента исследовательской группой в специальном листе данных. Все данные перечислены в протоколе и будут получены из информационной системы здравоохранения больницы. Отдельный лист данных с тем же кодированием будет использоваться для участвующих центров. По окончании исследования все даташиты будут объединены в единую базу данных и проанализированы Центром продвижения. Данные исследования будут храниться с использованием идентификационного кода исследования для каждого участника. Ключ к списку идентификационных кодов будет доступен только исследовательской группе во время исследования и будет задокументирован и сохранен главным исследователем в соответствии с руководящими принципами исследования после завершения исследования. Никакие детали идентификации пациента не будут сообщаться в публикациях. Сбор данных и управление ими будут осуществляться в соответствии с Регламентом ЕС 2016/679, Кодексом конфиденциальности (D.lgs 196/03 s.m.i) и Руководящими принципами от 24 июля 2008 г. и будут гарантированы организатором исследования. Организатор будет хранить оригиналы бумажных документов не менее 7 лет в соответствии с LD 200/2007.

Статистические методы: Демографические и клинические характеристики будут представлены в процентах в случае порядковых переменных и в виде процентов, средних значений, медиан и стандартных отклонений и/или межквартильного диапазона в случае категориальных и/или количественных переменных. Критерий Пирсона χ 2 и H-критерий Краскела Уоллиса будут использоваться для любой оценки различий между тремя группами. Для оценки основной конечной точки исследования будет использоваться критерий Манна-Уитни для сравнения между группами с альфа, равным 0,01667. Критерий Манна-Уитни также будет использоваться для оценки вторичной конечной точки, полученной с помощью AUC, в то время как критерий Пирсона χ 2 будет использоваться для сравнения доли случаев выше и ниже порогового значения пика лактата в сыворотке > 3 ммоль. Чтобы сравнить вторичные конечные точки в трех группах в соответствии с типами переменных, ANOVA или непараметрический H-критерий Краскела Уоллиса будут использоваться для количественных переменных, а критерий Пирсона χ 2 будет выполняться для дихотомических или категориальных переменных. ANOVA для повторных измерений, критерий Фридмана или модель смешанных эффектов будут использоваться для переменных, собранных в разные моменты времени. Значение p < 0,05 будет считаться статистически значимым. Будут проводиться как анализ намерения лечить (ITT), так и анализ по протоколу (PP). Отсутствующие данные будут обрабатываться с помощью различных методов вменения данных (IPW-обратное взвешивание вероятности и метод LCOF-перенос последнего наблюдения) с анализом чувствительности.

Надзор и мониторинг: Организатор будет нести ответственность за управление исследованием. Комитет по мониторингу данных будет состоять из промоутера и главных исследователей участвующих центров, которые будут встречаться два раза в год для проверки целесообразности исследования, проверяя данные как минимум 40% пациентов. О любых изменениях в протоколе исследования будет сообщено AOUI Институционального наблюдательного совета Вероны и региональным комитетам по этике, ответственным за утверждение исследования.