Försök för att jämföra olika strategier för medelartärtryckshantering under kardiopulmonell bypass (MAP)

Bakgrund: De flesta hjärtkirurgiska operationer kräver ett blodlöst operationsområde och ett stabilt hjärta (dvs. hjärtstopp). För att säkerställa perfusion av perifera organ under tiden för kardioplegistoppet installeras Cardipulmonary bypass (CPB). CPB är en biomedicinsk anordning, även kallad Heart-Lung-maskin, som genom en krets filtrerar och syresätter venöst blod som kommer från patienten och ger det tillbaka som arteriellt blod genom en mekanisk pump. Blodflödet som produceras av CPB är kontinuerligt, sedan är det tryck som produceras ett medelartärtryck (MAP). MAP kan moduleras av vasoaktiva och/eller anestetiska läkemedel under CPB, för att upprätthålla ett lämpligt perfusionstryck i alla ändorgan och undvika vävnadshyperfusion och hypoxi. Det senare kan faktiskt inträffa under den postoperativa perioden som organskada: cerebral ischemi och följaktligen övergående eller permanent neurologisk skada, njurischemi och följaktligen akut njurskada eller gastrointestinal ischemi. Följaktligen får ledningen av MAP en avgörande roll. Ett värde på 50-60 mmHg har historiskt accepterats som "guldstandard" MAP, enligt de tidiga experimenten och banbrytande hjärtkirurgiska undersökningar. Men under de senaste decennierna har CPB anmärkningsvärt förändrats tack vare utvecklingen av teknik och tillgängligheten av nya biomaterial. Därför, som redan framhållits av de senaste europeiska riktlinjerna, kan den nuvarande ledningen för CPB inte längre hänvisa till dessa banbrytande studier. Hittills har endast ett fåtal encenterstudier fokuserat sin uppmärksamhet på korrelationen mellan MAP-värden under CPB och resultat av hjärtkirurgi. En studie jämförde "högt mål" MAP (70-80 mmHg) med "standard" MAP (50-60 mmHg) när det gäller nya postoperativa cerebrala skador. De rapporterade en högre incidens av stroke (7,0 % mot 1,1 %; P=0,09) och dödlighet (4,1 % mot 0 %; P=0,06) i MAP-populationen med "högt mål" jämfört med gruppen "lågt mål". Omvänt rapporterade en annan författare en minskning (från 12,9 % till 4,8 %) av större hjärt- och neurologiska händelser hos patienter som behandlats med högre MAP jämfört med patienter som behandlats med "standard" MAP under kranskärlsbypasskirurgi (CABG). Men de är båda singelcenterstudier, med små urvalsstorlekar; dessutom involverar den andra endast CABG-patienter. Slutligen jämförde en tredje författare "hög-MAP" (80 mmHg) med "patientskräddarsydd" MAP (jämförbar med preoperativ MAP hos enstaka patient). Studien visade inga skillnader när det gäller större hjärt- och neurologiska händelser (11,7 % respektive 12,6 %), men studien inkluderade också endast patienter som genomgick CABG-operation. Alla ovan nämnda studier visade dock motstridiga bevis, utan att nå en verklig konsensus om vad som borde vara det mest adekvata MAP-målet under CPB.

Syftet med vår randomiserade studie är att definiera den bästa strategin för att få en "ideal MAP" under CPB, genom att jämföra den historiskt accepterade "standard MAP" (50-60 mmHg) med den "höga MAP" (70-80 mmHg) och med den "patientskräddarsydda KARTAN". För att undersöka risken för hypoperfusion och för att utvärdera om MAP under CPB är adekvat för att undvika vävnadshypoxi, kommer serumlaktatvärdet att samlas in vid olika tidpunkter, som index för vävnadsanaerobios/hypoperfusion. Hittills har flera studier analyserat trenden för laktater intraoperativt och postoperativt, och hyperlaktatemi har visat sig vara en prediktiv faktor för postoperativ mortalitet och sjuklighet. Speciellt beskriver vissa författare att en topp av laktat > 4 mmol/l under CPB relaterar till postoperativ mortalitet. En annan studie ansåg ett cut-off på 3 mmol/l, och även i detta fall relaterar hyperlaktatemi under CPB till postoperativa stora komplikationer. Båda studierna ger dock ingen information om det exakta värdet av uppnådda laktater, inte heller om hela trenden av laktater som frisätts under CBP. Därför, till skillnad från tidigare studier, kommer den primära endpointen för denna studie att vara toppvärdet (absolutvärdet) för serumlaktater (Lmax) uppmätt under CPB.

Metoder: Deltagare, interventioner och resultat Studiemiljö: Koordinatorcentrum: Division of Cardiac Surgery, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italien.

Deltagande centra: Center 1: Avdelningen för hjärtkirurgi vid Ospedale Maggiore, Parma, Italien; Center 2: Division of Cardiac Surgery vid Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay. Center 3: Division of Cardiac Surgery vid Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien Interventionsbeskrivning:Behandlingsgrupperna kommer att vara:Grupp 1: Standardkarta: MAP värden mellan 50-60 mmHg som kontrollgrupp. Grupp 2: Hög MAP: MAP-värden mellan 70-80 mmHg. Grupp 3: Patientanpassad MAP: MAP jämförbar med patientens preoperativa MAP.

Ingrepp, Preoperativ: Dagen före operationen:

• Insamling av informerat samtycke för att delta i studien
• Randomisering
• Mätning av preoperativ MAP hos varje inskriven patient, oavsett uppdragsgrupp genom randomisering.
• Blodprover att bedöma: hemoglobin, hematokrit, vita blodkroppar, blodplättar, C-reaktivt protein, laktatdehydrogenas, protrombintid, aktiverad partiell tromboplastintid, fibrinogen och kreatinin, lipas, pankreatisk amylas, alanina aminotransferas, biljuubin, total biljuubin, aspartat. , okonjugerat bilirubin, gamma-glutamyltransferas, alkaliskt fosfatas) och albumin
• Arteriellt blodgastest för att utvärdera preoperativ laktatemi
• Beräkning av eGFR (enligt MDRD) för att utvärdera preoperativ njurfunktion
• Utvärdering av preoperativ mRS vid stroke i amnestisk historia. Intraoperativ
• Intraoperativ övervakning av MAP under CPB: i början av CPB, var 20:e minut fram till minut 300 och i slutet av CPB.
• ABG efter orotrakeal intubation, i början av CPB, var 20:e minut under ECC (eventuellt fram till minut 300), i slutet av CPB, i slutet av operationen. Insamlade data: laktater som organperfusionsindex, Hb och Hct.
• Realtid och kontinuerlig övervakning av andningsgaser under CPB, vilket tyder på perfusionstrenden, genom CDI ® 550 blodparameterövervakningssystem (Terumo Europe), datainsamling relaterad till syretillförsel, syreförbrukning och syreextraktion, i början av CPB, var 20:e minuter (till minut 300) och i slutet av CPB.
• Intraoperativ övervakning av nära-infraröd spektroskopi, NIRS definierad som icke-invasiv mätning av cerebralt mikrocirkulatoriskt blodflöde. Data kommer att samlas in vid anestesiinduktion, före hudsnitt, i början av CPB, var 20:e minut (till minut 300), i slutet av CPB och i slutet av operationen.
• Övervakning av CPB och aorta korsklämningstider
• Beräkning av "Vasoaktiv-inotropisk poäng" (VIS) som relaterar enheten av inotropt och/eller vasoaktivt stöd.

Postoperativ:

Postoperativ dag (POD) vid ankomst till intensivvårdsavdelning (ICU), POD 1 och 4:

• Blodkemiprover
• Beräkning av eGFR (enligt MDRD)
• ABG vid ankomst till ICU, 3-6-12-24 timmar efter operationen. Datainsamling om: serumlaktater, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, beräkning av Pa/Fi-förhållandet
• Bröströntgen och utvärdering av eventuell lungskada genom Murray "Lung Injury Score" (LIS)
• Övervakning av extubationstid (timmar)
• Beräkning av VISmax
• Övervakning av postoperativ hjärtfunktion vid POD 4 genom utvärdering av LVEF
• Övervakning av postoperativ stroke genom "modifierad Rankin Scale" (mRS).
• Utvärdering av akut njurskada genom definitionen av "akut njurskada" (AKIN)
• Övervakning av gastrointestinal ischemi
• Övervakning av dödsfall på sjukhus

Uppföljningsbesök 30 dagar efter operationen:

• mRS poäng
• eGFR och AKIN poäng
• LVEF
• Återinläggning på sjukhus
• Död av kardiovaskulära eller andra orsaker. Alla procedurer som listas ovan anses vara standarden på vården i den kliniska praktiken vid hjärtkirurgiavdelningarna på alla deltagande centra.

Om någon av följande kliniska situationer inträffar under studieperioden hos patienter som redan är inskrivna, kommer detta att vara skälet till att patienten utesluts från studien: patientens återkallande av samtycke, oplanerade ytterligare ingrepp, nödvändiga under operationen för komplikationer under resvägen (ej tillhandahålls i den preoperativa planeringen), behovet av mekaniskt cirkulationsstöd > 72 timmar.

Provstorlek: Provstorleken har beräknats för det primära effektmåttet: det maximala serumlaktatvärdet (Lmax). En preliminär analys utfördes på ett urval av 128 patienter i följd som genomgick elektiv hjärtkirurgi vid hjärtkirurgiavdelningen vid AOUI i Verona (cirka 10 % av de årliga volymfallen vid vår institution). Alla patienter behandlades med standard MAP (standard of care) och det uppskattade medelvärdet av Lmax under CPB var 1,25 mmol/l, med en standardavvikelse på 0,7 mmol/l. Utgående från detta värde ansågs en minskning på -15 % av medel-Lmax vara kliniskt signifikant för varje jämförelse som kommer att göras i studien: Standard MAP vs High MAP (-15%) skillnad d=-0,19; Standard MAP vs patientanpassad MAP (-15 %) skillnad d=-19; Hög MAP vs patientanpassad MAP (-15 %) skillnad d=-19. Baserat på dessa antaganden, utför Mann-Whitneys icke-parametriska test och överväger en alfa på 0,05 sek. Bonferroni för alla tre jämförelserna (korrigerad Alpha= 0,01667) och en styrka på 80 % bör 300 patienter registreras för varje grupp, för totalt 900 patienter (PASS 14). För att stå för ett potentiellt bortfall på 10 % blir storleken 333 patienter per grupp, därefter totalt 999 patienter. Antalet patienter som varje deltagande center bör rekrytera har beräknats baserat på den årliga fallvolymen för varje center: AUI Verona: 327 fall (109 per grupp); Ospedale Maggiore di Parma: 162 fall (54 per grupp); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 fall (77 per grupp); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Spanien: 279 fall (93 per grupp). Patienter kommer att rekryteras till hjärtkirurgiavdelningen på varje deltagande centrum. Rekryteringen kommer att fortsätta tills det förväntade totala antalet patienter uppnås. Listan över randomisering kommer att genereras för varje center med hjälp av STATA statistisk programvara 14, av Clinical Research Unit av Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata i Verona. Randomiseringsmetoden för balanserade block kommer att användas. Blockstorleken kommer att vara 6,9 eller 12 beroende på antalet behandlingsgrupper.

Datainsamling och hantering: Alla preoperativa, intraoperativa och postoperativa procedurer är standardvård i varje hjärtkirurgiavdelning. Datainsamlingen kommer att ske under patientens sjukhusvistelse av forskargruppen i ett särskilt datablad. All data listas i protokollet och kommer att hämtas från sjukhusets hälsoinformationssystem. Ett separat datablad med samma kodning kommer att användas för de deltagande centran. I slutet av studien kommer alla datablad att samlas i en unik databas och analyseras av Promoting Center. Forskningsdata kommer att lagras med hjälp av en studieidentifikationskod för varje deltagare. Nyckeln till identifieringskodlistan kommer endast att vara tillgänglig för forskargruppen under studien och kommer att dokumenteras och skyddas av huvudforskaren enligt forskningsriktlinjer efter avslutad studie. Inga patientidentifieringsdetaljer kommer att rapporteras i publikationer. Datainsamling och hantering kommer att ske i enlighet med EU-förordningen 2016/679, integritetskoden (D.lgs 196/03 s.m.i ), och riktlinjer från den 24 juli 2008, och kommer att garanteras av studiens initiativtagare. Arrangören kommer att lagra den ursprungliga pappersdokumentationen i minst 7 år i enlighet med LD 200/2007.

Statistiska metoder: Demografiska och kliniska egenskaper kommer att presenteras i procent i fallet med ordinalvariabler och som procentsatser, medelvärden, medianer och standardavvikelser och/eller interkvartilintervall i fallet med kategoriska och/eller kvantitativa variabler. Pearson χ 2 och H-testet av Kruskall Wallis kommer att användas för varje bedömning av skillnader mellan de tre grupperna. För att utvärdera studiens primära effektmått kommer Mann-Whitney-testet att användas för jämförelser mellan grupper med en alfa lika med 0,01667. Mann-Whitney-testet kommer också att användas för att utvärdera det sekundära effektmåttet som erhålls med AUC, medan Pearson χ 2 kommer att användas för att jämföra andelen fall över och under serumlaktatets toppgräns > 3 mmol. För att jämföra de sekundära ändpunkterna i de tre grupperna enligt typerna av variabler kommer ANOVA eller icke-parametriskt H-test av Kruskall Wallis att användas för kvantitativa variabler, medan Pearson χ 2-test kommer att utföras för dikotoma eller kategoriska variabler. ANOVA för upprepade mätningar, eller Friedman-testet eller mixed effects-modellen kommer att användas för variabler som samlas in vid olika tidpunkter. Ett p-värde < 0,05 anses vara statistiskt signifikant . Både en Intention to Treat (ITT) och per protocol (PP) analys kommer att utföras. Saknade data kommer att hanteras med olika dataimputationsmetoder (IPW-invers sannolikhetsviktning och LCOF-Last-Observation-Carried-Forward-metoden) med känslighetsanalys.

Tillsyn och övervakning: Arrangören kommer att ha ansvaret för studieledningen. Dataövervakningskommittén kommer att bildas av arrangören och huvudutredarna för de deltagande centren som kommer att träffas två gånger om året för att kontrollera undersökningens lämplighet, genom att kontrollera data från minst 40 % av patienterna. Eventuella ändringar av studieprotokollet kommer att meddelas till AOUI vid Verona Institutional Review Board och de regionala etiska kommittéer som ansvarar för att godkänna studien.