Kísérlet az átlagos artériás nyomás kezelésének különböző stratégiáinak összehasonlítására a kardiopulmonális by-pass során (MAP)

Háttér: A legtöbb szívsebészeti műtét vértelen műtéti teret és stabil szívet igényel (pl. cardioplegikus leállás). A perifériás szervek perfúziójának biztosítására a cardioplegikus leállás ideje alatt a Cardipulmonary bypass (CPB) be van építve. A CPB egy orvosbiológiai eszköz, más néven Heart-Lung gép, amely egy áramkörön keresztül szűri és oxigénnel látja el a páciensből érkező vénás vért, és egy mechanikus pumpán keresztül artériás vérként adja vissza. A CPB által termelt véráramlás folyamatos, majd a termelt nyomás egy átlagos artériás nyomás (MAP). A MAP modulálható vazoaktív és/vagy érzéstelenítő szerekkel a CPB során, hogy megfelelő perfúziós nyomást tartsunk fenn minden végszervben, elkerülve a szöveti hipoperfúziót és hipoxiát. Ez utóbbi ugyanis a posztoperatív időszakban szervkárosodásként: agyi ischaemia és ennek következtében átmeneti vagy maradandó neurológiai károsodás, vese ischaemia és ennek következtében akut vesekárosodás, vagy gastrointestinalis ischaemia is előfordulhat. Következésképpen a MAP menedzselése döntő szerepet kap. A korai kísérletek és az úttörő szívsebészeti vizsgálatok szerint az 50-60 Hgmm-es értéket történelmileg elfogadott "arany standard" MAP-nak. Az elmúlt évtizedekben azonban a CPB a technológia fejlődésének és az új bioanyagok elérhetőségének köszönhetően jelentősen megváltozott. Ezért, amint azt a legújabb európai iránymutatások már kiemelték, a CPB jelenlegi vezetése már nem hivatkozhat ezekre az úttörő tanulmányokra. Eddig csak néhány egyközpontú tanulmány összpontosította figyelmét a CPB alatti MAP-értékek és a szívsebészeti eredmények közötti összefüggésre. Egy tanulmány összehasonlította a "magas célpont" MAP-ot (70-80 Hgmm) a "standard" MAP-pel (50-60 Hgmm) az új posztoperatív agysérülések tekintetében. A stroke incidenciájáról (7,0% vs 1,1%; P=0,09) és mortalitásról (4,1% vs 0%; P=0,06) számoltak be a „high-target” MAP populációban, mint az „alacsony célú” csoportban. Ezzel szemben egy másik szerző a főbb kardiális és neurológiai események csökkenéséről számolt be (12,9%-ról 4,8%-ra) a magasabb MAP-pal kezelt betegeknél, mint a "standard" MAP-pal kezelt koszorúér bypass műtét (CABG) során. Mindazonáltal mindkettő egyközpontú tanulmány, kis mintamérettel; ráadásul a második csak CABG-betegeket érint. Végül egy harmadik szerző összehasonlította a "magas MAP-ot" (80 Hgmm) a "páciensre szabott" MAP-pal (hasonlítható az egyetlen beteg preoperatív MAP-jához). A vizsgálat nem mutatott ki különbséget a jelentősebb szív- és neurológiai események tekintetében (11,7%, illetve 12,6%), de a vizsgálatba csak a CABG-műtéten átesett betegek vettek részt. Azonban az összes fent említett tanulmány egymásnak ellentmondó bizonyítékokat mutatott, anélkül, hogy valódi konszenzust sikerült volna elérni abban, hogy mi legyen a legmegfelelőbb MAP cél a CPB során.

Randomizált vizsgálatunk célja, hogy meghatározzuk a legjobb stratégiát az "ideális MAP" elérésére a CPB során, összehasonlítva a történelmileg elfogadott "standard MAP"-et (50-60 Hgmm) a "magas MAP-pel" (70-80 Hgmm) és a „betegre szabott TÉRKÉP”. A hipoperfúzió kockázatának vizsgálatára és annak értékelésére, hogy a CPB során a MAP megfelelő-e a szöveti hipoxia elkerülésére, a szérum laktát értéket különböző időpontokban gyűjtik a szöveti anaerobiózis/hipoperfúzió indexeként. A mai napig számos tanulmány elemezte a laktátok intraoperatív és posztoperatív trendjét, és a hiperlaktatémia a posztoperatív mortalitás és morbiditás előrejelző tényezője. Egyes szerzők különösen azt írják le, hogy a 4 mmol/l feletti laktátcsúcs a CPB alatt a posztoperatív mortalitásra vonatkozik. Egy másik tanulmány 3 mmol/l határértéket vett figyelembe, és ebben az esetben is a CPB alatti hyperlactataemia a posztoperatív súlyos szövődményekhez kapcsolódik. Azonban egyik tanulmány sem ad információt az elért laktátok pontos értékéről, sem a CBP során felszabaduló laktátok teljes trendjéről. Ezért a korábbi vizsgálatoktól eltérően ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a szérum laktát (Lmax) csúcsértéke (abszolút értéke) lesz, amelyet a CPB során mértek.

Módszerek: Résztvevők, beavatkozások és eredmények Tanulmányi környezet: Koordinátor központ: Szívsebészeti Osztály, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Olaszország.

Résztvevő központok: 1. központ: Szívsebészeti Osztály, Ospedale Maggiore, Parma, Olaszország; 2. központ: Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale szívsebészeti osztálya, Udine, Itay. 3. központ: Barcelona Clinic, Barcelona, ​​Spanyolország szívsebészeti osztálya. 50-60 Hgmm közötti értékek, mint kontrollcsoport. 2. csoport: Magas MAP: 70-80 Hgmm közötti MAP értékek. 3. csoport: Betegre szabott MAP: A MAP összehasonlítható a beteg preoperatív MAP-jával.

Eljárások, Preoperatív: Műtét előtti napon:

• Tájékozott beleegyezés gyűjtése a vizsgálatban való részvételhez
• Randomizálás
• A preoperatív MAP mérése minden beiratkozott betegnél, függetlenül a besorolási csoporttól, randomizálással.
• Felmérendő vérminták: hemoglobin, hematokrit, fehérvérsejtek, vérlemezkék, C-reaktív fehérje, laktát-dehidrogenáz, protrombin idő, aktivált parciális tromboplasztin idő, fibrinogén és kreatinin, lipáz, hasnyálmirigy-amiláz, alanina aminotranszferáz, aszpartát-aminorubi-transzferáz, totál-aminorubi-transzferáz , nem konjugált bilirubin, gamma-glutamil-transzferáz, alkalikus foszfatáz) és albumin
• Artériás vér gázvizsgálat a műtét előtti laktatémia értékelésére
• Az eGFR kiszámítása (MDRD szerint) a műtét előtti vesefunkció értékeléséhez
• A preoperatív mRS értékelése stroke esetén az amnesztikus anamnézisben. Intraoperatív
• MAP intraoperatív monitorozása CPB alatt: a CPB kezdetén, 20 percenként a 300. percig és a CPB végén.
• ABG orotracheális intubáció után, a CPB elején, ECC alatt 20 percenként (végül a 300. percig), a CPB végén, a műtét végén. Gyűjtött adatok: laktátok mint szervperfúziós index, Hb és Hct.
• A légzési gázok valós idejű és folyamatos monitorozása a CPB alatt, ami a perfúziós trendre utal, a CDI ® 550 vérparaméter-figyelő rendszeren (Terumo Europe) keresztül, az oxigénszállítással, az oxigénfogyasztással és az oxigénkivonással kapcsolatos adatgyűjtés a CPB kezdetén, minden 20. percben (300. percig) és a CPB végén.
• A Near-Infrared Spectroscopy, NIRS intraoperatív monitorozása az agyi mikrocirkulációs véráramlás non-invazív méréseként. Az adatgyűjtés az érzéstelenítés beindításakor, a bőrmetszés előtt, a CPB kezdetén, 20 percenként (a 300. percig), a CPB végén és a műtét végén történik.
• A CPB és az aorta keresztkötési idejének monitorozása
• A „Vasoactive-inotropic score” (VIS) kiszámítása, amely az inotróp és/vagy vazoaktív hordozó entitására vonatkozik.

Posztoperatív:

Posztoperatív nap (POD) az intenzív osztályra (ICU), POD 1 és 4 érkezéskor:

• Vérkémiai minták
• Az eGFR számítása (MDRD szerint)
• ABG az intenzív osztályra érkezéskor, a műtét után 3-6-12-24 órával. Adatgyűjtés: szérum laktátok, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, Pa/Fi arány számítása
• Mellkasröntgen és az esetleges tüdőkárosodás értékelése Murray „tüdősérülési pontszám” (LIS) segítségével
• Az extubálási idő monitorozása (óra)
• A VISmax kiszámítása
• A posztoperatív szívműködés monitorozása POD 4-nél az LVEF értékelésével
• A posztoperatív stroke monitorozása a "módosított Rankin-skálán" (mRS).
• Az akut vesekárosodás értékelése az "akut vesesérülés" (AKIN) meghatározása révén
• A gyomor-bélrendszeri ischaemia monitorozása
• Kórházi halálesetek monitorozása

Utóellenőrzés a műtét után 30 nappal:

• mRS pontszám
• eGFR és AKIN pontszám
• LVEF
• Újra kórházba helyezés
• Szív- és érrendszeri vagy egyéb okok miatti halál. A fent felsorolt ​​eljárások mindegyike az ellátás standardjának számít a részt vevő központok szívsebészeti osztályának klinikai gyakorlatában.

Ha a következő klinikai helyzetek bármelyike ​​előfordul a vizsgálati időszak alatt a már beiratkozott betegeknél, ez a páciens vizsgálatból való kizárásának oka: a beteg beleegyezésének visszavonása, nem tervezett további beavatkozások, amelyek a műtét során szükségesek az útvonalbeli szövődmények miatt (nem a preoperatív tervezésben biztosított), mechanikus keringéstámogatás szükségessége > 72 óra.

Mintaméret: A minta méretét az elsődleges végponthoz, a maximális szérumlaktát értékhez (Lmax) számították. Előzetes elemzést végeztünk 128 egymást követő, elektív szívműtéten átesett betegből álló mintán a veronai AOUI Cardiac Surgery Osztályán (intézményünkben az éves esetszám körülbelül 10%-a). Minden beteget standard MAP-pal (standard of care) kezeltek, és a CPB alatt az Lmax becsült átlaga 1,25 mmol/l volt, 0,7 mmol/l szórással. Ebből az értékből kiindulva az átlagos Lmax -15%-os csökkenést tekintették klinikailag szignifikánsnak minden, a vizsgálatban elvégzendő összehasonlításnál: Standard MAP vs High MAP (-15%) különbség d=-0,19; Standard MAP vs betegre szabott MAP (-15%) különbség d=-19;Magas MAP vs betegre szabott MAP (-15%) különbség d=-19. Ezen feltevések alapján a Mann-Whitney nem-paraméteres tesztet végrehajtva és 0,05 mp alfa-értéket figyelembe véve. Bonferroni mindhárom összehasonlításnál (korrigált alfa= 0,01667) és 80%-os hatványt, minden csoportba 300 beteget kell bevonni, összesen 900 beteget (PASS 14). A 10%-os potenciális lemorzsolódás figyelembevételével csoportonként 333 beteg, majd összesen 999 beteg lesz. Az egyes részt vevő központoknak felvett betegek számát az egyes központok éves esetszáma alapján számították ki: AOUI Verona: 327 eset (csoportonként 109); Ospedale Maggiore di Parma: 162 eset (csoportonként 54); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 eset (77 csoportonként); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Spanyolország: 279 eset (csoportonként 93). A betegeket az egyes részt vevő központok szívsebészeti osztályán veszik fel. A toborzás addig folytatódik, amíg el nem érik a várt teljes betegszámot. A véletlenszerű besorolások listáját minden központhoz a STATA statisztikai szoftver 14 segítségével állítja elő a veronai Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Klinikai Kutatási Egysége. A kiegyensúlyozott blokkok véletlenszerűsítési módszere kerül alkalmazásra. A blokk mérete 6, 9 vagy 12 lehet, a kezelési csoportok számától függően.

Adatgyűjtés és -kezelés: Minden preoperatív, intraoperatív és posztoperatív eljárás standard ellátás minden szívsebészeti osztályon. Az adatgyűjtés a beteg kórházi kezelésének ideje alatt történik a kutatócsoport által egy erre a célra szolgáló adatlapon. Minden adat szerepel a jegyzőkönyvben, és lekérésre kerülnek a Kórház egészségügyi információs rendszeréből. A Résztvevő Központok külön adatlapot használnak ugyanazzal a kóddal. A tanulmány végén az összes adatlapot egy egyedi adatbázisban egyesítik, és a Promoting Center elemzi. A kutatási adatokat minden résztvevő vizsgálati azonosító kódjával tároljuk. Az azonosító kódlista kulcsa csak a kutatócsoport számára lesz elérhető a vizsgálat ideje alatt, és a vizsgálat befejezése után a kutatási irányelveknek megfelelően a vezető kutató dokumentálja és őrzi. A betegek azonosítására vonatkozó adatokat nem közöljük a kiadványokban. Az adatgyűjtés és -kezelés a 2016/679-es EU-rendeletnek, az Adatvédelmi Kódexnek (D.lgs 196/03 s.m.i ) és a 2008. július 24-i Útmutatónak megfelelően történik, és azt a tanulmány szervezője garantálja. A Szervező az eredeti papíralapú dokumentációt legalább 7 évig megőrzi az LD 200/2007 előírásainak megfelelően.

Statisztikai módszerek: A demográfiai és klinikai jellemzőket az ordinális változók esetében százalékban, kategorikus és/vagy mennyiségi változók esetén százalékban, átlagban, mediánban és szórásban és/vagy interkvartilis tartományban kell megadni. A Pearson χ 2 és a Kruskall Wallis H-tesztje használható a három csoport közötti különbségek értékelésére. A vizsgálat elsődleges végpontjának értékeléséhez a Mann-Whitney-tesztet használjuk a 0,01667 alfa-értékkel rendelkező csoportok összehasonlítására. A Mann-Whitney tesztet az AUC alapján kapott másodlagos végpont értékelésére is használják, míg a Pearson χ 2-t a szérum laktátcsúcs határértéke > 3 mmol feletti és alatti esetek arányának összehasonlítására. A három csoport másodlagos végpontjainak a változótípusok szerinti összehasonlításához ANOVA-t vagy Kruskall Wallis nem-paraméteres H-tesztjét használjuk a kvantitatív változókhoz, míg a Pearson χ 2 tesztet a dichotóm vagy kategorikus változókhoz. Az ismételt mérésekhez ANOVA-t, vagy Friedman-tesztet vagy a vegyes hatások modelljét használjuk a különböző időpontokban gyűjtött változókhoz. A 0,05-nél kisebb p-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül. Mind a kezelési szándék (ITT) és a protokollonkénti (PP) elemzést elvégzik. A hiányzó adatokat különböző adatimputációs módszerekkel (IPW-inverz valószínűségi súlyozás és LCOF-Last-Observation-Cried-Forward módszer) kezelik érzékenységanalízissel.

Felügyelet és nyomon követés: A Promoter felelős a tanulmány irányításáért. Az adatmonitoring bizottságot a Promoter és a Résztvevő Központok Vezető vizsgálói alkotják, akik évente kétszer üléseznek, hogy a betegek legalább 40%-ának ellenőrzésével ellenőrizzék a vizsgálat megfelelőségét. A vizsgálati protokoll minden változásáról értesíteni kell a veronai intézményi felülvizsgálati bizottság AOUI-ját és a tanulmány jóváhagyásáért felelős regionális etikai bizottságokat.