Versuch zum Vergleich verschiedener Strategien des mittleren arteriellen Druckmanagements während des kardiopulmonalen Bypasses (MAP)

Hintergrund: Die meisten herzchirurgischen Eingriffe erfordern ein blutleeres Operationsfeld und ein ruhiges Herz (d.h. Herzstillstand). Um die Durchblutung peripherer Organe während der kardioplegischen Stillstandszeit sicherzustellen, wird der Cardipulmonary Bypass (CPB) installiert. Das CPB ist ein biomedizinisches Gerät, auch Herz-Lungen-Maschine genannt, das über einen Kreislauf das vom Patienten kommende venöse Blut filtert und mit Sauerstoff anreichert und es als arterielles Blut durch eine mechanische Pumpe zurückgibt. Der vom CPB erzeugte Blutfluss ist kontinuierlich, dann ist der erzeugte Druck ein mittlerer arterieller Druck (MAP). Der MAP kann während der CPB durch vasoaktive und/oder anästhetische Medikamente moduliert werden, um einen angemessenen Perfusionsdruck in allen Endorganen aufrechtzuerhalten und Gewebehypoperfusion und Hypoxie zu vermeiden. Letzteres kann in der Tat in der postoperativen Phase als Organschaden auftreten: cerebrale Ischämie und folglich vorübergehende oder dauerhafte neurologische Schädigung, renale Ischämie und folglich akute Nierenschädigung oder gastrointestinale Ischämie. Folglich kommt dem Management von MAP eine entscheidende Rolle zu. Ein Wert von 50-60 mmHg wurde historisch als "Goldstandard" MAP akzeptiert, gemäß den frühen Experimenten und wegweisenden Untersuchungen der Herzchirurgie. In den letzten Jahrzehnten hat sich das CPB jedoch dank der Entwicklung der Technologie und der Verfügbarkeit neuer Biomaterialien bemerkenswert verändert. Wie bereits in den neuesten europäischen Leitlinien hervorgehoben, kann sich das derzeitige Management von CPB daher nicht mehr auf diese bahnbrechenden Studien berufen. Bisher konzentrierten sich nur wenige monozentrische Studien auf die Korrelation zwischen MAP-Werten während CPB und herzchirurgischen Ergebnissen. Eine Studie verglich den „High-Target“-MAP (70–80 mmHg) mit dem „Standard“-MAP (50–60 mmHg) in Bezug auf neue postoperative Hirnverletzungen. Sie berichteten von einer höheren Inzidenz von Schlaganfällen (7,0 % vs. 1,1 %; P=0,09) und Sterblichkeit (4,1 % vs. 0 %; P=0,06) in der "High-Target"-MAP-Population im Vergleich zur "Low-Target"-Gruppe. Umgekehrt berichtete ein anderer Autor über eine Verringerung (von 12,9 % auf 4,8 %) schwerer kardialer und neurologischer Ereignisse bei Patienten, die mit einem höheren MAP behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit dem „Standard“-MAP während einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) behandelt wurden. Allerdings handelt es sich bei beiden um monozentrische Studien mit kleinen Stichprobenumfängen; Darüber hinaus betrifft die zweite nur CABG-Patienten. Schließlich verglich ein dritter Autor den „hohen MAP“ (80 mmHg) mit dem „patientenindividuellen“ MAP (vergleichbar mit dem präoperativen MAP beim Einzelpatienten). Die Studie zeigte keine Unterschiede in Bezug auf schwerwiegende kardiale und neurologische Ereignisse (jeweils 11,7 % und 12,6 %), aber die Studie umfasste auch nur Patienten, die sich einer CABG-Operation unterzogen. Alle oben genannten Studien zeigten jedoch widersprüchliche Beweise, ohne dass ein wirklicher Konsens darüber erzielt wurde, welches das am besten geeignete MAP-Ziel während der CPB sein sollte.

Der Zweck unserer randomisierten Studie ist es, die beste Strategie zu definieren, um einen „idealen MAP“ während CPB zu erhalten, indem der historisch akzeptierte „Standard-MAP“ (50-60 mmHg) mit dem „hohen MAP“ (70-80 mmHg) und mit verglichen wird der "patientenspezifische MAP". Um das Risiko einer Hypoperfusion zu untersuchen und zu bewerten, ob der MAP während der CPB ausreichend ist, um eine Gewebehypoxie zu vermeiden, wird der Serumlaktatwert zu verschiedenen Zeitpunkten als Index für Gewebeanaerobiose/Hypoperfusion erhoben. Bis heute haben mehrere Studien den Laktattrend intraoperativ und postoperativ analysiert, und Hyperlaktatämie hat sich als prädiktiver Faktor für postoperative Mortalität und Morbidität erwiesen. Einige Autoren beschreiben insbesondere, dass eine Laktatspitze von > 4 mmol/l während der CPB mit der postoperativen Sterblichkeit zusammenhängt. Eine andere Studie betrachtete einen Grenzwert von 3 mmol/l, und auch in diesem Fall bezieht sich Hyperlaktatämie während CPB auf postoperative Hauptkomplikationen. Beide Studien geben jedoch keine Auskunft über den genau erreichten Laktatwert und auch nicht über den Gesamttrend der Laktatfreisetzung während der CBP. Daher wird im Gegensatz zu früheren Studien der primäre Endpunkt dieser Studie der Spitzenwert (Absolutwert) von Serumlaktaten (Lmax) sein, der während CPB gemessen wird.

Methoden: Teilnehmer, Interventionen und Ergebnisse Studiensetting: Koordinatorzentrum: Abteilung für Herzchirurgie, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italien.

Beteiligte Zentren:Zentrum 1: Abteilung für Herzchirurgie am Ospedale Maggiore, Parma, Italien; Zentrum 2: Abteilung für Herzchirurgie an der Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Italien. Zentrum 3: Abteilung für Herzchirurgie an der Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien Interventionsbeschreibung: Die Behandlungsgruppen sind: Gruppe 1: Standard-MAP: MAP Werte zwischen 50-60 mmHg als Kontrollgruppe. Gruppe 2: Hoher MAP: MAP-Werte zwischen 70-80 mmHg. Gruppe 3: Patientenindividueller MAP: MAP vergleichbar mit dem präoperativen MAP des Patienten.

Verfahren, Präoperativ: Tag vor der Operation:

• Einholen der Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie
• Randomisierung
• Messung des präoperativen MAP bei jedem eingeschlossenen Patienten, unabhängig von der Zuordnungsgruppe durch Randomisierung.
• Blutproben zur Beurteilung: Hämoglobin, Hämatokrit, weiße Blutkörperchen, Blutplättchen, C-reaktives Protein, Laktatdehydrogenase, Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen und Kreatinin, Lipase, Pankreas-Amylase, Alanina-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Gesamtbilirubin, konjugiertes Bilirubin , unkonjugiertes Bilirubin, Gamma-Glutamyltransferase, alkalische Phosphatase ) und Albumin
• Arterieller Blutgastest zur Beurteilung der präoperativen Laktatämie
• Berechnung der eGFR (nach MDRD) zur Beurteilung der präoperativen Nierenfunktion
• Evaluation der präoperativen mRS bei Schlaganfall in der Amnestie-Anamnese. Intraoperativ
• Intraoperative Überwachung des MAP während der CPB: zu Beginn der CPB, alle 20 Minuten bis Minute 300 und am Ende der CPB.
• ABG nach orotrachealer Intubation, zu Beginn der CPB, alle 20 Minuten während ECC (eventuell bis Minute 300), am Ende der CPB, am Ende der Operation. Erhobene Daten: Laktat als Organperfusionsindex, Hb und Hct.
• Kontinuierliche Echtzeit-Überwachung der Atemgase während der CPB, die auf den Perfusionstrend hindeuten, durch das CDI ® 550-Blutparameter-Überwachungssystem (Terumo Europe), Datenerfassung in Bezug auf die Sauerstoffzufuhr, den Sauerstoffverbrauch und die Sauerstoffextraktion, zu Beginn der CPB, alle 20 Minuten (bis Minute 300) und am Ende von CPB.
• Intraoperative Überwachung der Nahinfrarot-Spektroskopie, NIRS, definiert als nicht-invasive Messung des zerebralen mikrozirkulatorischen Blutflusses. Die Daten werden bei der Narkoseeinleitung, vor der Hautinzision, zu Beginn der CPB, alle 20 Minuten (bis Minute 300), am Ende der CPB und am Ende der Operation erhoben.
• Überwachung der CPB- und Aorta-Cross-Clamp-Zeiten
• Berechnung des "vasoaktiv-inotropen Scores" (VIS), der die Entität der inotropen und/oder vasoaktiven Unterstützung in Beziehung setzt.

Postoperativ:

Postoperativer Tag (POD) bei Ankunft auf der Intensivstation (ICU), POD 1 und 4:

• Blutchemieproben
• Berechnung der eGFR (nach MDRD)
• ABG bei Ankunft auf der Intensivstation, 3-6-12-24 Stunden nach der Operation. Datensammlung zu: Serumlaktaten, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, Berechnung des Pa/Fi-Verhältnisses
• Röntgen-Thorax und Bewertung eventueller Lungenschäden durch Murray „Lung Injury Score“ (LIS)
• Überwachung der Extubationszeit (Stunden)
• Berechnung von VISmax
• Überwachung der postoperativen Herzfunktion bei POD 4 durch die Bewertung von LVEF
• Überwachung des postoperativen Schlaganfalls durch die „modifizierte Rankin-Skala“ (mRS).
• Bewertung der akuten Nierenschädigung durch die Definition von „Acute Kidney Injury“ (AKIN)
• Überwachung der gastrointestinalen Ischämie
• Überwachung des Todes im Krankenhaus

Nachuntersuchung 30 Tage nach der Operation:

• mRS-Score
• eGFR- und AKIN-Score
• LVEF
• Rehospitalisierung
• Tod aus kardiovaskulären oder anderen Gründen. Alle oben aufgeführten Verfahren gelten als Behandlungsstandard in der klinischen Praxis in den Abteilungen für Herzchirurgie aller teilnehmenden Zentren.

Wenn eine der folgenden klinischen Situationen während des Studienzeitraums bei bereits eingeschriebenen Patienten auftritt, ist dies ein Grund für den Ausschluss des Patienten aus der Studie: Widerruf der Einwilligung durch den Patienten, ungeplante zusätzliche Eingriffe, notwendig während einer Operation wegen Komplikationen im Reiseverlauf (nicht in der präoperativen Planung vorgesehen), die Notwendigkeit einer mechanischen Kreislaufunterstützung > 72 Stunden.

Stichprobengröße: Die Stichprobengröße wurde für den primären Endpunkt berechnet: den maximalen Serumlaktatwert (Lmax). Eine vorläufige Analyse wurde an einer Stichprobengröße von 128 aufeinanderfolgenden Patienten durchgeführt, die sich einer elektiven Herzoperation in der Abteilung für Herzchirurgie der AOUI von Verona unterzogen hatten (etwa 10 % des jährlichen Fallvolumens in unserer Einrichtung). Alle Patienten wurden mit Standard-MAP (Standard of Care) behandelt und der geschätzte Mittelwert von Lmax während CPB betrug 1,25 mmol/l mit einer Standardabweichung von 0,7 mmol/l. Ausgehend von diesem Wert wurde eine Reduktion von -15 % des mittleren Lmax als klinisch signifikant für jeden Vergleich angesehen, der in der Studie durchgeführt wird: Standard-MAP vs. hoher MAP (-15 %) Unterschied d = -0,19; Unterschied zwischen Standard-MAP und patientenindividuellem MAP (-15 %), d=-19; Unterschied zwischen hohem MAP und patientenindividuellem MAP (-15 %), d=-19. Basierend auf diesen Annahmen führt die Durchführung des nichtparametrischen Mann-Whitney-Tests und unter Berücksichtigung eines Alphas von 0,05 Sek. Bonferroni für alle drei Vergleiche (korrigiertes Alpha = 0,01667) und eine Power von 80 % sollten 300 Patienten für jede Gruppe aufgenommen werden, für insgesamt 900 Patienten (PASS 14). Um einen möglichen Ausfall von 10 % zu berücksichtigen, beträgt die Größe 333 Patienten pro Gruppe, dann insgesamt 999 Patienten. Die Anzahl der Patienten, die jedes teilnehmende Zentrum rekrutieren sollte, wurde basierend auf dem jährlichen Fallvolumen jedes Zentrums berechnet: AOUI Verona: 327 Fälle (109 pro Gruppe); Ospedale Maggiore di Parma: 162 Fälle (54 pro Gruppe); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 Fälle (77 pro Gruppe); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Spanien: 279 Fälle (93 pro Gruppe). Die Patienten werden in der Abteilung für Herzchirurgie jedes teilnehmenden Zentrums rekrutiert. Die Rekrutierung wird fortgesetzt, bis die erwartete Gesamtzahl von Patienten erreicht ist. Die Randomisierungsliste wird für jedes Zentrum unter Verwendung der STATA-Statistiksoftware 14 von der Clinical Research Unit der Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata in Verona erstellt. Es wird die Randomisierungsmethode „Balanced Blocks“ verwendet. Die Blockgröße beträgt je nach Anzahl der Behandlungsgruppen 6,9 oder 12.

Datenerfassung und -management: Alle präoperativen, intraoperativen und postoperativen Verfahren sind Standardbehandlungen in jeder Abteilung für Herzchirurgie. Die Datenerhebung erfolgt während des Krankenhausaufenthalts des Patienten durch das Forschungsteam in einem speziellen Datenblatt. Alle Daten sind im Protokoll aufgeführt und werden aus dem Gesundheitsinformationssystem des Krankenhauses abgerufen. Für die teilnehmenden Zentren wird ein separates Datenblatt mit derselben Kodierung verwendet. Am Ende der Studie werden alle Datenblätter in einer einzigen Datenbank zusammengeführt und vom Promoting Center analysiert. Forschungsdaten werden unter Verwendung eines Studienidentifikationscodes für jeden Teilnehmer gespeichert. Der Schlüssel zur Identifikationscodeliste steht nur dem Forschungsteam während der Studie zur Verfügung und wird vom Studienleiter nach Abschluss der Studie gemäß den Forschungsrichtlinien dokumentiert und aufbewahrt. In Veröffentlichungen werden keine Angaben zur Patientenidentifikation gemacht. Die Datenerfassung und -verwaltung erfolgt in Übereinstimmung mit der EU-Verordnung 2016/679, dem Datenschutzgesetz (D.lgs 196/03 s.m.i ) und den Richtlinien vom 24. Juli 2008 und wird vom Veranstalter der Studie garantiert. Der Projektträger wird die Originalpapierdokumentationen gemäß LD 200/2007 für mindestens 7 Jahre aufbewahren.

Statistische Methoden: Demografische und klinische Merkmale werden bei ordinalen Variablen in Prozent und bei kategorialen und/oder quantitativen Variablen als Prozentsätze, Mittelwerte, Mediane und Standardabweichungen und/oder Interquartilsabstand dargestellt. Der Pearson χ 2 und der H-Test von Kruskall Wallis werden zur Beurteilung von Unterschieden zwischen den drei Gruppen verwendet. Zur Bewertung des primären Endpunkts der Studie wird der Mann-Whitney-Test für Vergleiche zwischen Gruppen mit einem Alpha von 0,01667 verwendet. Der Mann-Whitney-Test wird auch verwendet, um den durch AUC erhaltenen sekundären Endpunkt zu bewerten, während der Pearson χ 2 verwendet wird, um den Anteil der Fälle über und unter dem Serumlaktat-Peak-Grenzwert > 3 mmol zu vergleichen. Um die sekundären Endpunkte in den drei Gruppen gemäß den Arten von Variablen zu vergleichen, wird ANOVA oder nichtparametrischer H-Test von Kruskall Wallis für quantitative Variablen verwendet, während Pearson χ 2-Test für dichotome oder kategoriale Variablen durchgeführt wird. ANOVA für wiederholte Messungen oder der Friedman-Test oder das Mixed-Effects-Modell werden für Variablen verwendet, die zu verschiedenen Zeitpunkten erfasst wurden. Ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Es wird sowohl eine Intention to Treat (ITT) als auch eine Per Protocol (PP) Analyse durchgeführt. Fehlende Daten werden durch verschiedene Datenimputationsverfahren (IPW-inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung und LCOF-Last-Observation-Carried-Forward-Methode) mit Sensitivitätsanalyse behandelt.

Aufsicht und Überwachung: Der Promoter trägt die Verantwortung für das Studienmanagement. Der Datenüberwachungsausschuss wird aus dem Projektträger und den Hauptprüfärzten der teilnehmenden Zentren gebildet, die sich zweimal im Jahr treffen, um die Angemessenheit der Untersuchung zu überprüfen, indem sie die Daten von mindestens 40 % der Patienten überprüfen. Jegliche Änderungen des Studienprotokolls werden dem AOUI of Verona Institutional Review Board und den für die Genehmigung der Studie zuständigen regionalen Ethikkommissionen mitgeteilt.