Pokus o srovnání různých strategií řízení středního arteriálního tlaku během kardiopulmonálního by-passu (MAP)

Pozadí: Většina kardiochirurgických operací vyžaduje bezkrevné operační pole a stabilní srdce (tj. kardioplegická zástava). Pro zajištění perfuze periferních orgánů během doby kardioplegické zástavy je instalován kardiopulmonální bypass (CPB). CPB je biomedicínské zařízení, také nazývané Heart-Lung machine, které prostřednictvím okruhu filtruje a okysličuje žilní krev přicházející od pacienta a vrací ji zpět jako arteriální krev prostřednictvím mechanické pumpy. Tok krve produkovaný CPB je kontinuální, pak je vytvářený tlak středním arteriálním tlakem (MAP). MAP může být modulován vazoaktivními a/nebo anestetickými léky během CPB, aby se udržely vhodné perfuzní tlaky ve všech koncových orgánech a zabránilo se hypoperfuzi tkáně a hypoxii. K tomu druhému může skutečně dojít v pooperačním období jako orgánové poškození: mozková ischemie a následně přechodné nebo trvalé neurologické poškození, renální ischemie a následně akutní poškození ledvin nebo gastrointestinální ischemie. V důsledku toho získává management MAP klíčovou roli. Hodnota 50-60 mmHg byla historicky akceptována jako "zlatý standard" MAP, podle prvních experimentů a průkopnických kardiochirurgických výzkumů. V posledních desetiletích se však CPB díky vývoji technologií a dostupnosti nových biomateriálů výrazně změnil. Proto, jak již zdůrazňují nejnovější evropské směrnice, současné vedení CPB se již nemůže odvolávat na tyto průkopnické studie. Doposud jen několik studií zaměřených na jediné centrum zaměřilo svou pozornost na korelaci mezi hodnotami MAP během CPB a výsledky kardiochirurgické operace. Jedna studie porovnávala „vysoký cíl“ MAP (70-80 mmHg) se „standardním“ MAP (50-60 mmHg) z hlediska nových pooperačních mozkových poranění. Uváděli vyšší výskyt cévní mozkové příhody (7,0 % vs. 1,1 %; P=0,09) a mortalitu (4,1 % vs. 0 %; P=0,06) v „high-target“ MAP populaci ve srovnání se skupinou „low-target“. Jiný autor naopak uvedl snížení (z 12,9 % na 4,8 %) závažných srdečních a neurologických příhod u pacientů léčených vyšší MAP ve srovnání s pacienty léčenými „standardním“ MAP během bypassu koronární artérie (CABG). Obě jsou však jednocentrovými studiemi s malou velikostí vzorků; navíc druhý zahrnuje pouze pacienty s CABG. Nakonec třetí autor porovnal „high-MAP“ (80 mmHg) s „pacientem šitým“ MAP (srovnatelný s předoperačním MAP u jednoho pacienta). Studie neprokázala žádné rozdíly, pokud jde o závažné srdeční a neurologické příhody (11,7 % a 12,6 %), ale také studie zahrnovala pouze pacienty podstupující operaci CABG. Všechny výše uvedené studie však ukázaly protichůdné důkazy, aniž by bylo dosaženo skutečného konsenzu o tom, co by mělo být nejvhodnějším cílem MAP během CPB.

Účelem naší randomizované studie je definovat nejlepší strategii pro získání „ideálního MAP“ během CPB, porovnáním historicky akceptovaného „standardního MAP“ (50-60 mmHg) s „vysokým MAP“ (70-80 mmHg) a s „Mapa šitá na míru pacienta“. Aby bylo možné prozkoumat riziko hypoperfuze a vyhodnotit, zda je MAP během CPB adekvátní k zamezení tkáňové hypoxii, bude v různých časových bodech shromažďována hodnota laktátu v séru jako index tkáňové anaerobiózy/hypoperfuze. Dosud několik studií analyzovalo trend laktátů během operace a po operaci a hyperlaktatémie se ukázala jako prediktivní faktor pooperační mortality a morbidity. Zejména někteří autoři popisují, že vrchol laktátů > 4 mmol/l během CPB souvisí s pooperační mortalitou. Jiná studie uvažovala o cut-off 3 mmol/l a také v tomto případě se hyperlaktatémie během CPB týká pooperačních velkých komplikací. Obě studie však neposkytují informace o přesné hodnotě dosažených laktátů, ani o celém trendu uvolňování laktátů během CBP. Na rozdíl od předchozích studií bude proto primárním koncovým bodem této studie maximální hodnota (absolutní hodnota) sérových laktátů (Lmax) naměřená během CPB.

Metody: Účastníci, intervence a výsledky Nastavení studie: Koordinační centrum: Divize kardiochirurgie, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Itálie.

Zúčastněná centra:Centrum 1: Divize kardiochirurgie v Ospedale Maggiore, Parma, Itálie; Centrum 2: Divize kardiochirurgie na Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay. Centrum 3: Divize kardiochirurgie na Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Španělsko Popis intervence: Léčebné skupiny budou: Skupina 1: Standardní MAP: MAP hodnoty mezi 50-60 mmHg jako kontrolní skupina. Skupina 2: Vysoký MAP: Hodnoty MAP mezi 70-80 mmHg. Skupina 3: MAP na míru pacienta: MAP srovnatelný s předoperačním MAP pacienta.

Procedury, Předoperační: Den před operací:

• Sběr informovaného souhlasu s účastí ve studii
• Randomizace
• Měření předoperační MAP u každého zařazeného pacienta bez ohledu na skupinu přiřazení prostřednictvím randomizace.
• Vzorky krve k posouzení: hemoglobin, hematokrit, bílé krvinky, krevní destičky, C reaktivní protein, laktátdehydrogenáza, protrombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, fibrinogen a kreatinin, lipáza, pankreatická amyláza, alaninaaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, celkový konjinbilirubugovaný bilirubin , nekonjugovaný bilirubin, gama-glutamyltransferáza, alkalická fosfatáza) a albumin
• Test arteriálních krevních plynů k vyhodnocení předoperační laktatémie
• Výpočet eGFR (podle MDRD) pro hodnocení předoperační funkce ledvin
• Hodnocení předoperační mRS u cévní mozkové příhody v amnestické anamnéze. Intraoperační
• Intraoperační monitorování MAP během CPB: na začátku CPB, každých 20 minut do 300 minuty a na konci CPB.
• ABG po orotracheální intubaci, na začátku CPB, každých 20 minut během ECC (případně do 300 minuty), na konci CPB, na konci operace. Shromážděná data: laktáty jako orgánový perfuzní index, Hb a Hct.
• V reálném čase a nepřetržité monitorování dýchacích plynů během CPB naznačující perfuzní trend, prostřednictvím systému monitorování krevních parametrů CDI ® 550 (Terumo Europe), sběr dat souvisejících s dodáním kyslíku, spotřebou kyslíku a extrakcí kyslíku, na začátku CPB, každých 20 minut (do minuty 300) a na konci CPB.
• Intraoperační monitorování Near-Infrared Spectroscopy, NIRS definované jako neinvazivní měření mozkového mikrocirkulačního průtoku krve. Data budou sbírána při úvodu do anestezie, před kožní incizí, na začátku CPB, každých 20 minut (do 300 minuty), na konci CPB a na konci operace.
• Monitorování CPB a časů zkřížených svorek aorty
• Výpočet "Vasoactive-inotropic score" (VIS), který dává do souvislosti entitu inotropní a/nebo vazoaktivní podpory.

Pooperační:

Pooperační den (POD) při příjezdu na jednotku intenzivní péče (JIP), POD 1 a 4:

• Chemické vzorky krve
• Výpočet eGFR (podle MDRD)
• ABG při příjezdu na JIP, 3-6-12-24 hodin po operaci. Sběr dat o: sérové ​​laktáty, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, výpočet poměru Pa/Fi
• Rentgen hrudníku a hodnocení případného poškození plic pomocí Murrayho "Lung Injury Score" (LIS)
• Sledování doby extubace (hodiny)
• Výpočet VISmax
• Monitorování pooperační srdeční funkce v POD 4 prostřednictvím hodnocení LVEF
• Monitorování pooperační cévní mozkové příhody pomocí „modifikované Rankinovy ​​škály“ (mRS).
• Hodnocení akutního poškození ledvin pomocí definice „Akutní poškození ledvin“ (AKIN)
• Monitorování gastrointestinální ischemie
• Monitorování úmrtí v nemocnici

Následná návštěva 30 dnů od operace:

• skóre mRS
• skóre eGFR a AKIN
• LVEF
• Opětovná hospitalizace
• Smrt z kardiovaskulárních nebo jiných příčin. Všechny výše uvedené postupy jsou považovány za standardní péči v klinické praxi na kardiochirurgických odděleních všech zúčastněných center.

Pokud se u již zařazených pacientů vyskytne v průběhu studie některá z následujících klinických situací, bude to důvodem k vyloučení pacienta ze studie: odvolání souhlasu pacientem, neplánované dodatečné výkony, nutné při operaci pro komplikace v itineráři (ne poskytnutých v předoperačním plánování), potřeba mechanické podpory oběhu > 72 hodin.

Velikost vzorku: Velikost vzorku byla vypočtena pro primární cílový bod: maximální hodnota laktátu v séru (Lmax). Předběžná analýza byla provedena na velikosti vzorku 128 po sobě jdoucích pacientů, kteří podstoupili elektivní kardiochirurgický výkon v Cardiac Surgery Division na AOUI ve Veroně (asi 10 % ročního objemu případů v našem ústavu). Všichni pacienti byli léčeni standardním MAP (standard of care) a odhadovaný průměr Lmax během CPB byl 1,25 mmol/l, se směrodatnou odchylkou 0,7 mmol/l. Počínaje touto hodnotou bylo snížení o -15 % průměrné hodnoty Lmax považováno za klinicky významné pro každé srovnání, které bude ve studii provedeno: Standardní MAP vs. Vysoký MAP (-15 %) rozdíl d=-0,19; Standardní MAP versus MAP na míru pacienta (-15 %) rozdíl d=-19; Vysoký MAP oproti MAP na míru pacienta (-15 %) rozdíl d=-19. Na základě těchto předpokladů, provedení Mann-Whitneyho neparametrického testu a zohlednění alfa 0,05 sec. Bonferroni pro všechna tři srovnání (korigovaná alfa = 0,01667) a síla 80 %, pro každou skupinu by mělo být zařazeno 300 pacientů, celkem tedy 900 pacientů (PASS 14). Aby se zohlednil potenciální výpadek 10 %, velikost se stává 333 pacienty na skupinu, poté celkem 999 pacienty. Počet pacientů, které by každé zúčastněné centrum mělo přijmout, byl vypočten na základě ročního objemu případů každého centra: AOUI Verona: 327 případů (109 na skupinu); Ospedale Maggiore di Parma: 162 případů (54 na skupinu); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 případů (77 na skupinu); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Španělsko: 279 případů (93 na skupinu). Pacienti budou přijímáni na oddělení kardiochirurgie každého zúčastněného centra. Nábor bude pokračovat, dokud nebude dosaženo očekávaného celkového počtu pacientů. Seznam randomizací bude generován pro každé centrum pomocí statistického softwaru STATA 14, oddělením klinického výzkumu Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata ve Veroně. Bude použita metoda randomizace vyvážených bloků. Velikost bloku bude 6, 9 nebo 12 podle počtu léčených skupin.

Sběr a správa dat: Všechny předoperační, intraoperační a pooperační postupy jsou standardní péčí v každé kardiochirurgické divizi. Sběr dat bude probíhat během hospitalizace pacienta výzkumným týmem ve vyhrazeném datovém listu. Všechny údaje jsou uvedeny v protokolu a budou načteny ze zdravotnického informačního systému nemocnice. Pro Účastnická centra bude použit samostatný datový list se stejným kódováním. Na konci studie budou všechny datové listy sjednoceny v unikátní databázi a analyzovány Promoting Center. Údaje o výzkumu budou uchovávány pomocí identifikačního kódu studie pro každého účastníka. Klíč k seznamu identifikačních kódů bude mít výzkumný tým k dispozici pouze během studie a bude zdokumentován a chráněn hlavním řešitelem podle směrnic výzkumu po dokončení studie. V publikacích nebudou uvedeny žádné identifikační údaje pacienta. Sběr a správa dat bude v souladu s nařízením EU 2016/679, kodexem ochrany osobních údajů (D.lgs 196/03 s.m.i) a pokyny ze dne 24. července 2008 a bude garantována předkladatelem studie. Pořadatel bude uchovávat originální papírové dokumentace po dobu minimálně 7 let v souladu s LD 200/2007.

Statistické metody:Demografické a klinické charakteristiky budou prezentovány v procentech v případě ordinálních proměnných a jako procenta, průměry, mediány a směrodatné odchylky a/nebo mezikvartilové rozmezí v případě kategoriálních a/nebo kvantitativních proměnných. Pearson χ 2 a H-test Kruskall Wallise budou použity pro jakékoli posouzení rozdílů mezi těmito třemi skupinami. K vyhodnocení primárního koncového bodu studie bude použit Mann-Whitney test pro srovnání mezi skupinami s hodnotou alfa rovnou 0,01667. Mann-Whitney test bude také použit k vyhodnocení sekundárního koncového bodu získaného pomocí AUC, zatímco Pearson χ 2 bude použit k porovnání podílu případů nad a pod hranicí píku laktátu v séru > 3 mmol. Pro srovnání sekundárních koncových bodů ve třech skupinách podle typů proměnných bude použit ANOVA nebo neparametrický H-test Kruskall Wallise pro kvantitativní proměnné, zatímco Pearsonův χ 2 test bude proveden pro dichotomické nebo kategorické proměnné. Pro proměnné shromážděné v různých časových bodech se použije ANOVA pro opakovaná měření nebo Friedmanův test nebo model smíšených efektů. P-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou. Bude provedena analýza Intention to treat (ITT) i analýza podle protokolu (PP). Chybějící data budou zpracována různými metodami imputace dat (IPW-inverzní vážení pravděpodobnosti a metoda LCOF-Last-Observation-Carried-Forward) s analýzou citlivosti.

Dohled a monitorování: Pořadatel bude mít odpovědnost za vedení studie. Výbor pro monitorování údajů bude tvořen předkladatelem a hlavními zkoušejícími zúčastněných center, kteří se budou scházet dvakrát ročně, aby ověřili vhodnost vyšetřování tím, že zkontrolují údaje minimálně u 40 % pacientů. Jakékoli změny protokolu studie budou sděleny AOUI veronské Institutional Review Board a regionálním etickým komisím odpovědným za schválení studie.