Proef om verschillende strategieën van gemiddelde arteriële drukbeheersing tijdens cardiopulmonale bypass te vergelijken (MAP)

Achtergrond: De meeste hartchirurgische operaties vereisen een bloedvrij operatieveld en een stabiel hart (d.w.z. cardioplegische arrestatie). Om de perfusie van perifere organen tijdens de cardioplegische arrestatietijd te waarborgen, is de Cardipulmonale bypass (CPB) geïnstalleerd. De CPB is een biomedisch apparaat, ook wel hart-longmachine genoemd, dat via een circuit het veneuze bloed dat van de patiënt komt, filtreert en van zuurstof voorziet, en het teruggeeft als arterieel bloed via een mechanische pomp. De door de CPB geproduceerde bloedstroom is continu, dan is de geproduceerde druk een gemiddelde arteriële druk (MAP). De MAP kan worden gemoduleerd door vasoactieve en/of anesthetica tijdens CPB, om een ​​geschikte perfusiedruk in alle eindorganen te behouden, waardoor hypoperfusie van weefsel en hypoxie worden vermeden. Dit laatste kan inderdaad in de postoperatieve periode optreden als orgaanschade: cerebrale ischemie en bijgevolg voorbijgaande of blijvende neurologische schade, nierischemie en bijgevolg acute nierschade, of gastro-intestinale ischemie. Hierdoor krijgt het beheer van MAP een cruciale rol. Een waarde van 50-60 mmHg is historisch geaccepteerd als de "gouden standaard" MAP, volgens de vroege experimenten en baanbrekende onderzoeken naar hartchirurgie. In de afgelopen decennia is het CPB echter opmerkelijk veranderd dankzij de evolutie van de technologie en de beschikbaarheid van nieuwe biomaterialen. Daarom kan de huidige directie van het CPB, zoals de nieuwste Europese Richtlijnen al aangeven, niet langer verwijzen naar die baanbrekende studies. Tot op heden hebben slechts enkele onderzoeken in één centrum hun aandacht gericht op de correlatie tussen MAP-waarden tijdens CPB en uitkomsten van hartchirurgie. Een studie vergeleek de "high-target" MAP (70-80 mmHg) met "standaard" MAP (50-60 mmHg) in termen van nieuwe postoperatieve hersenletsels. Ze rapporteerden een hogere incidentie van beroerte (7,0% versus 1,1%; P=0,09) en mortaliteit (4,1% versus 0%; P=0,06) in de "high-target" MAP-populatie in vergelijking met de "low-target"-groep. Omgekeerd meldde een andere auteur een vermindering (van 12,9% naar 4,8%) van ernstige cardiale en neurologische gebeurtenissen bij patiënten die werden behandeld met een hogere MAP in vergelijking met patiënten die werden behandeld met de "standaard" MAP tijdens coronaire bypassoperatie (CABG). Het zijn echter beide onderzoeken in één centrum, met kleine steekproeven; bovendien betreft de tweede alleen CABG-patiënten. Ten slotte vergeleek een derde auteur de "high-MAP" (80 mmHg) met "patiënt-op maat gemaakte" MAP (vergelijkbaar met pre-operatieve MAP bij de enkele patiënt). De studie toonde geen verschillen in termen van ernstige cardiale en neurologische gebeurtenissen (respectievelijk 11,7% en 12,6%), maar de studie omvatte ook alleen patiënten die een CABG-operatie ondergingen. Alle bovengenoemde onderzoeken lieten echter tegenstrijdige bewijzen zien, zonder echte consensus te bereiken over wat het meest geschikte MAP-doel zou moeten zijn tijdens het CPB.

Het doel van onze gerandomiseerde studie is om de beste strategie te definiëren om een ​​"ideale MAP" te verkrijgen tijdens CPB, door de historisch aanvaarde "standaard MAP" (50-60 mmHg) te vergelijken met de "hoge MAP" (70-80 mmHg) en met het "patiënt-maatwerk MAP". Om het risico op hypoperfusie te onderzoeken en te evalueren of de MAP tijdens CPB voldoende is om weefselhypoxie te voorkomen, zal de serumlactaatwaarde op verschillende tijdstippen worden verzameld, als index voor weefselanaerobiose/hypoperfusie. Tot op heden hebben verschillende studies de trend van lactaten intraoperatief en postoperatief geanalyseerd, en hyperlactatemie bleek een voorspellende factor te zijn voor postoperatieve mortaliteit en morbiditeit. Sommige auteurs beschrijven met name dat een lactaatpiek > 4 mmol/l tijdens CPB verband houdt met postoperatieve mortaliteit. Een andere studie hield rekening met een afkapwaarde van 3 mmol/l, en ook in dit geval heeft hyperlactatemie tijdens CPB betrekking op postoperatieve ernstige complicaties. Beide onderzoeken geven echter geen informatie over de precieze waarde van bereikte lactaten, noch over de gehele trend van lactaten die vrijkomen tijdens CBP. Daarom zal, anders dan eerdere studies, het primaire eindpunt van deze studie de piekwaarde (absolute waarde) van serumlactaten (Lmax) gemeten tijdens CPB zijn.

Methoden: Deelnemers, interventies en resultaten Studiesetting: Coördinatorcentrum: Afdeling Hartchirurgie, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italië.

Deelnemende centra: Centrum 1: afdeling hartchirurgie in Ospedale Maggiore, Parma, Italië; Centrum 2: Afdeling Hartchirurgie in Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay.Centrum 3: Afdeling Hartchirurgie in Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanje Beschrijving van de interventie: De behandelingsgroepen zijn: Groep 1: Standaard MAP: MAP waarden tussen 50-60 mmHg als controlegroep. Groep 2: Hoge MAP: MAP-waarden tussen 70-80 mmHg. Groep 3: MAP op maat van de patiënt: MAP vergelijkbaar met de preoperatieve MAP van de patiënt.

Procedures, Preoperatief: Dag voor de operatie:

• Verzameling van geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek
• Randomisatie
• Meting van preoperatieve MAP bij elke ingeschreven patiënt, ongeacht de toewijzingsgroep door middel van randomisatie.
• Bloedmonsters om te beoordelen: hemoglobine, hematocriet, witte bloedcellen, bloedplaatjes, C-reactief proteïne, lactaatdehydrogenase, protrombinetijd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd, fibrinogeen en creatinine, lipase, pancreasamylase, alanina-aminotransferase, aspartaataminotransferase, totaal bilirubine, geconjugeerd bilirubine , ongeconjugeerd bilirubine, gamma-glutamyltransferase, alkalische fosfatase) en albumine
• Arteriële bloedgastest om preoperatieve lactatemie te evalueren
• Berekening van eGFR (volgens MDRD) om de preoperatieve nierfunctie te evalueren
• Evaluatie van preoperatieve mRS in het geval van een beroerte in de amnestische geschiedenis. Intraoperatief
• Intraoperatieve monitoring van MAP tijdens CPB: aan het begin van het CPB, elke 20 minuten tot minuut 300 en aan het einde van het CPB.
• ABG na orotracheale intubatie, aan het begin van CPB, elke 20 minuten tijdens ECC (uiteindelijk tot minuut 300), aan het einde van CPB, aan het einde van de operatie. Verzamelde gegevens: lactaten als orgaanperfusie-index, Hb en Hct.
• Realtime en continue bewaking van ademhalingsgassen tijdens CPB, suggestief voor de perfusietrend, via CDI ® 550 bloedparameterbewakingssysteem (Terumo Europe), gegevensverzameling met betrekking tot zuurstoftoediening, zuurstofverbruik en zuurstofextractie, aan het begin van CPB, elke 20 minuten (tot minuut 300) en aan het einde van CPB.
• Intraoperatieve monitoring van nabij-infraroodspectroscopie, NIRS gedefinieerd als niet-invasieve meting van de cerebrale microcirculatiebloedstroom. Gegevens worden verzameld bij anesthesie-inductie, vóór huidincisie, aan het begin van CPB, elke 20 minuten (tot minuut 300), aan het einde van CPB en aan het einde van de operatie.
• Bewaking van CPB- en aorta-kruisklemtijden
• Berekening van "Vasoactive-inotropic score" (VIS) die de entiteit van inotrope en/of vasoactieve ondersteuning relateert.

Postoperatief:

Postoperatieve dag (POD) bij aankomst op de Intensive Care (ICU), POD 1 en 4:

• Monsters van bloedchemie
• Berekening van eGFR (volgens MDRD)
• ABG bij aankomst op de IC, 3-6-12-24 uur na de operatie. Gegevensverzameling over: serumlactaten, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, berekening van de Pa/Fi-verhouding
• X-thorax en evaluatie van eventuele longschade door middel van Murray "Lung Injury Score" (LIS)
• Bewaking van extubatietijd (uren)
• Berekening van VISmax
• Monitoring van postoperatieve hartfunctie bij POD 4 door middel van evaluatie van LVEF
• Monitoring van postoperatieve beroerte door middel van de "modified Rankin Scale" (mRS).
• Evaluatie van acuut nierletsel door de definitie van "Acute Kidney Injury" (AKIN)
• Monitoring van gastro-intestinale ischemie
• Monitoring van overlijden in het ziekenhuis

Vervolgbezoek 30 dagen na de operatie:

• mRS-score
• eGFR en AKIN-score
• LVEF
• Opnieuw ziekenhuisopname
• Dood door cardiovasculaire of andere oorzaken. Alle hierboven vermelde procedures worden beschouwd als de standaardzorg in de klinische praktijk op de afdelingen Hartchirurgie van alle deelnemende centra.

Als een van de volgende klinische situaties zich voordoet tijdens de studieperiode bij reeds ingeschreven patiënten, zal dit een reden zijn om de patiënt uit te sluiten van de studie: intrekking van de toestemming door de patiënt, ongeplande aanvullende procedures, noodzakelijk tijdens een operatie vanwege complicaties in itinere (niet voorzien in de preoperatieve planning), de behoefte aan mechanische ondersteuning van de bloedsomloop > 72 uur.

Steekproefomvang: De steekproefomvang is berekend voor het primaire eindpunt: de maximale serumlactaatwaarde (Lmax). Er werd een voorlopige analyse uitgevoerd op een steekproef van 128 opeenvolgende patiënten die een electieve hartoperatie ondergingen bij de afdeling Cardiale Chirurgie van de AOUI in Verona (ongeveer de 10% van de jaarlijkse volumegevallen bij onze instelling). Alle patiënten werden behandeld met standaard MAP (standaardzorg) en de geschatte gemiddelde Lmax tijdens CPB was 1,25 mmol/l, met een standaarddeviatie van 0,7 mmol/l. Uitgaande van deze waarde werd een verlaging van -15% van de gemiddelde Lmax als klinisch significant beschouwd voor elke vergelijking die in de studie zal worden uitgevoerd: standaard MAP versus hoge MAP (-15%) verschil d=-0,19; Standaard MAP versus op de patiënt afgestemde MAP (-15%) verschil d=-19; Hoge MAP versus op de patiënt afgestemde MAP (-15%) verschil d=-19. Op basis van deze aannames, het uitvoeren van de niet-parametrische Mann-Whitney-test en rekening houdend met een alfa van 0,05 sec. Bonferroni voor alle drie de vergelijkingen (gecorrigeerde alfa = 0,01667) en een vermogen van 80%, zouden 300 patiënten moeten worden ingeschreven voor elke groep, voor een totaal van 900 patiënten (PASS 14). Om rekening te houden met een potentiële uitval van 10%, wordt de omvang 333 patiënten per groep, dan een totaal van 999 patiënten. Het aantal patiënten dat elk deelnemend centrum zou moeten werven, is berekend op basis van het jaarlijkse aantal gevallen van elk centrum: AOUI Verona: 327 gevallen (109 per groep); Ospedale Maggiore di Parma: 162 kisten (54 per groep); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 gevallen (77 per groep); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Spanje: 279 gevallen (93 per groep). Patiënten zullen worden aangeworven op de afdeling Hartchirurgie van elk deelnemend centrum. Werving gaat door totdat het verwachte totale aantal patiënten is bereikt. De randomisatielijst zal voor elk centrum worden gegenereerd met behulp van STATA statistische software 14, door de Clinical Research Unit van Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata van Verona. De randomisatiemethode voor gebalanceerde blokken zal worden gebruikt. De blokgrootte zal 6,9 of 12 zijn, afhankelijk van het aantal behandelingsgroepen.

Gegevensverzameling en -beheer: Alle preoperatieve, intraoperatieve en postoperatieve procedures zijn standaardzorg in elke afdeling Cardiale Chirurgie. De gegevensverzameling zal plaatsvinden tijdens de ziekenhuisopname van de patiënt door het onderzoeksteam in een speciale datasheet. Alle gegevens staan ​​vermeld in het protocol en worden opgehaald uit het ziekenhuisgezondheidsinformatiesysteem. Voor de Deelnemende Centra wordt een apart datablad met dezelfde codering gebruikt. Aan het einde van het onderzoek worden alle datasheets samengevoegd in een unieke database en geanalyseerd door het Promotiecentrum. Onderzoeksgegevens worden per deelnemer opgeslagen met een studie-identificatiecode. De sleutel van de identificatiecodelijst is alleen beschikbaar voor het onderzoeksteam tijdens het onderzoek en wordt na afronding van het onderzoek gedocumenteerd en beveiligd door de hoofdonderzoeker volgens de onderzoeksrichtlijnen. In publicaties worden geen patiëntidentificatiegegevens vermeld. Het verzamelen en beheren van gegevens zal in overeenstemming zijn met de EU-verordening 2016/679, de privacycode (D.lgs 196/03 s.m.i) en de richtlijnen van 24 juli 2008, en zal worden gegarandeerd door de promotor van het onderzoek. De promotor bewaart de originele papieren documentatie gedurende ten minste 7 jaar in overeenstemming met LD 200/2007.

Statistische methoden: Demografische en klinische kenmerken worden gepresenteerd als percentage in het geval van ordinale variabelen en als percentages, gemiddelden, medianen en standaarddeviaties en/of interkwartielbereik in het geval van categorische en/of kwantitatieve variabelen. De Pearson χ 2 en de H-test van Kruskall Wallis zullen worden gebruikt voor elke beoordeling van verschillen tussen de drie groepen. Om het primaire eindpunt van de studie te evalueren, zal de Mann-Whitney-test worden gebruikt voor vergelijkingen tussen groepen met een alfa gelijk aan 0,01667. De Mann-Whitney-test zal ook worden gebruikt om het secundaire eindpunt verkregen door AUC te evalueren, terwijl de Pearson χ 2 zal worden gebruikt om het aandeel gevallen boven en onder de serumlactaatpiekafkapwaarde > 3 mmol te vergelijken. Om de secundaire eindpunten in de drie groepen te vergelijken op basis van het soort variabelen, wordt de ANOVA of niet-parametrische H-test van Kruskall Wallis gebruikt voor kwantitatieve variabelen, terwijl de Pearson χ 2-test wordt uitgevoerd voor dichotome of categorische variabelen. ANOVA voor herhaalde metingen, of Friedman-test of het model met gemengde effecten zal worden gebruikt voor variabelen die op verschillende tijdstippen zijn verzameld. Een p-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Er wordt zowel een Intention to treat (ITT) als een per protocol (PP) analyse uitgevoerd. Ontbrekende gegevens zullen worden behandeld door verschillende methoden voor gegevensimputatie (IPW-inverse kansweging en LCOF-Last-Observation-Carried-Forward-methode) met gevoeligheidsanalyse.

Toezicht en monitoring: De promotor is verantwoordelijk voor het onderzoeksmanagement. De commissie voor gegevensbewaking zal worden samengesteld door de Promotor en de Hoofdonderzoekers van de Deelnemende Centra die tweemaal per jaar bijeenkomen om de geschiktheid van het onderzoek na te gaan, door de gegevens van minimaal 40% van de patiënten te controleren. Alle wijzigingen in het onderzoeksprotocol zullen worden meegedeeld aan de AOUI van de Verona Institutional Review Board en de regionale ethische commissies die verantwoordelijk zijn voor de goedkeuring van het onderzoek.