Próba porównania różnych strategii zarządzania średnim ciśnieniem tętniczym podczas krążenia pozaustrojowego (MAP)

Wstęp: Większość operacji kardiochirurgicznych wymaga bezkrwawego pola operacyjnego i stabilnego serca (tj. zatrzymanie kardioplegii). Aby zapewnić perfuzję narządów obwodowych w czasie zatrzymania kardioplegii, instaluje się krążenie pozaustrojowe (CPB). CPB to urządzenie biomedyczne, zwane również maszyną serce-płuco, które poprzez obwód filtruje i natlenia krew żylną pochodzącą od pacjenta, oddając ją z powrotem w postaci krwi tętniczej przez mechaniczną pompę. Przepływ krwi wytwarzany przez CPB jest ciągły, wtedy wytwarzane ciśnienie jest średnim ciśnieniem tętniczym (MAP). MAP może być modulowany przez leki wazoaktywne i/lub znieczulające podczas CPB, aby utrzymać odpowiednie ciśnienie perfuzji we wszystkich narządach końcowych, unikając hipoperfuzji tkanek i niedotlenienia. Te ostatnie w istocie mogą wystąpić w okresie pooperacyjnym jako uszkodzenia narządowe: niedokrwienie mózgu i w konsekwencji przejściowe lub trwałe uszkodzenie neurologiczne, niedokrwienie nerek, a w konsekwencji ostre uszkodzenie nerek lub niedokrwienie przewodu pokarmowego. W związku z tym zarządzanie MAP nabiera kluczowej roli. Wartość 50-60 mmHg była historycznie akceptowana jako „złoty standard” MAP, zgodnie z wczesnymi eksperymentami i pionierskimi badaniami kardiochirurgicznymi. Jednak w ostatnich dziesięcioleciach CPB znacznie się zmienił dzięki ewolucji technologii i dostępności nowych biomateriałów. W związku z tym, jak już podkreślono w najnowszych wytycznych europejskich, obecne kierownictwo CPB nie może już odwoływać się do tych pionierskich badań. Do tej pory tylko nieliczne badania jednoośrodkowe koncentrowały się na korelacji między wartościami MAP podczas CPB a wynikami kardiochirurgii. W jednym badaniu porównano „wysoki cel” MAP (70-80 mmHg) z „standardowym” MAP (50-60 mmHg) pod względem nowych pooperacyjnych urazów mózgu. Zgłosili wyższą częstość występowania udaru mózgu (7,0% vs 1,1%; P=0,09) i śmiertelność (4,1% vs 0%; P=0,06) w populacji MAP z „wysokim celem” w porównaniu z grupą „niskiego celu”. Z drugiej strony, inny autor zgłosił zmniejszenie (z 12,9% do 4,8%) poważnych zdarzeń sercowych i neurologicznych u pacjentów leczonych wyższym MAP w porównaniu z pacjentami leczonymi „standardowym” MAP podczas operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Jednak oba są badaniami jednoośrodkowymi, z małymi próbami; co więcej, druga dotyczy tylko pacjentów po CABG. Wreszcie trzeci autor porównał „wysoki MAP” (80 mmHg) z „dostosowanym do pacjenta” MAP (porównywalnym z MAP przedoperacyjnym u jednego pacjenta). W badaniu nie wykazano różnic pod względem częstości występowania poważnych incydentów sercowych i neurologicznych (odpowiednio 11,7% i 12,6%), ale również badanie obejmowało wyłącznie pacjentów poddawanych operacji CABG. Jednak wszystkie wyżej wymienione badania wykazały sprzeczne dowody, bez osiągnięcia prawdziwego konsensusu co do tego, jaki powinien być najbardziej odpowiedni cel MAP podczas CPB.

Celem naszego randomizowanego badania jest określenie najlepszej strategii uzyskania „idealnego MAP” podczas CPB, porównując historycznie akceptowany „standardowy MAP” (50-60 mmHg) z „wysokim MAP” (70-80 mmHg) oraz z „mapa dostosowana do pacjenta”. Aby zbadać ryzyko hipoperfuzji i ocenić, czy MAP podczas CPB jest odpowiednie, aby uniknąć niedotlenienia tkanek, wartość mleczanu w surowicy będzie zbierana w różnych punktach czasowych, jako wskaźnik beztlenowości tkanek/hipoperfuzji. Do chwili obecnej w kilku badaniach przeanalizowano śródoperacyjny i pooperacyjny trend mleczanów, a hiperlaktatemia okazała się czynnikiem predykcyjnym śmiertelności i chorobowości pooperacyjnej. W szczególności niektórzy autorzy opisują, że szczytowe stężenie mleczanów > 4 mmol/l podczas CPB wiąże się ze śmiertelnością pooperacyjną. W innym badaniu rozważano wartość graniczną 3 mmol/l i również w tym przypadku hiperlaktatemia podczas CPB odnosi się do poważnych powikłań pooperacyjnych. Jednak oba badania nie dostarczają informacji o dokładnej wartości osiągniętych mleczanów, ani o całym trendzie uwalniania mleczanów podczas CBP. Dlatego też, inaczej niż w poprzednich badaniach, pierwszorzędowym punktem końcowym tej próby będzie wartość szczytowa (wartość bezwzględna) mleczanów w surowicy (Lmax) mierzona podczas CPB.

Metody: Uczestnicy, interwencje i wyniki Miejsce badania:Ośrodek koordynujący: Oddział Kardiochirurgii, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Włochy.

Ośrodki uczestniczące:Ośrodek 1: Oddział Kardiochirurgii w Ospedale Maggiore, Parma, Włochy; Centrum 2: Oddział Kardiochirurgii w Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Włochy.Centrum 3: Oddział Kardiochirurgii w Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Hiszpania wartości pomiędzy 50-60 mmHg jako grupa kontrolna. Grupa 2: Wysoka MAP: wartości MAP pomiędzy 70-80 mmHg. Grupa 3: MAP dostosowany do pacjenta: MAP porównywalny z przedoperacyjnym MAP pacjenta.

Procedury przedoperacyjne: Dzień przed operacją:

• Zbieranie świadomej zgody na udział w badaniu
• Randomizacja
• Pomiar przedoperacyjnego MAP u każdego zakwalifikowanego pacjenta, niezależnie od grupy przypisania poprzez randomizację.
• Próbki krwi do oceny: Hemoglobina, hematokryt, krwinki białe, płytki krwi, białko C-reaktywne, dehydrogenaza mleczanowa, czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji, fibrynogen i kreatynina, lipaza, amylaza trzustkowa, aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, bilirubina całkowita, bilirubina sprzężona bilirubina niezwiązana, gamma-glutamylotransferaza, fosfataza alkaliczna) i albuminy
• Badanie gazometrii krwi tętniczej w celu oceny przedoperacyjnej laktatemii
• Obliczenie eGFR (zgodnie z MDRD) w celu oceny przedoperacyjnej czynności nerek
• Ocena przedoperacyjnego mRS w przypadku udaru mózgu w wywiadzie amnestycznym. Śródoperacyjny
• Śródoperacyjne monitorowanie MAP podczas CPB: na początku CPB, co 20 minut do minuty 300 i na końcu CPB.
• ABG po intubacji ustno-tchawiczej, na początku CPB, co 20 minut podczas ECC (ewentualnie do minuty 300), na koniec CPB, na koniec operacji. Zebrane dane: mleczany jako wskaźnik perfuzji narządowej, Hb i Hct.
• Monitorowanie gazów oddechowych w czasie rzeczywistym i ciągłe podczas CPB sugerujące trend perfuzji, poprzez system monitorowania parametrów krwi CDI ® 550 (Terumo Europe), gromadzenie danych związanych z dostarczaniem tlenu, zużyciem tlenu i ekstrakcją tlenu, na początku CPB, co 20 minut (do minuty 300) i na koniec CPB.
• Śródoperacyjne monitorowanie spektroskopii w bliskiej podczerwieni, NIRS definiowane jako nieinwazyjny pomiar przepływu krwi w mikrokrążeniu mózgowym. Dane będą zbierane podczas indukcji znieczulenia, przed nacięciem skóry, na początku CPB, co 20 minut (do minuty 300), na końcu CPB i na koniec operacji.
• Monitorowanie CPB i czasów zakleszczenia aorty
• Obliczenie „wyniku wazoaktywno-inotropowego” (VIS), który odnosi się do jednostki wsparcia inotropowego i/lub wazoaktywnego.

Pooperacyjny:

Dzień pooperacyjny (POD) po przybyciu na Oddział Intensywnej Terapii (OIOM), POD 1 i 4:

• Próbki chemiczne krwi
• Obliczenie eGFR (wg MDRD)
• ABG po przybyciu na OIOM, 3-6-12-24 godziny po operacji. Zbieranie danych na temat: mleczanów surowicy, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, obliczenia stosunku Pa/Fi
• Rentgen klatki piersiowej i ocena ewentualnego uszkodzenia płuc za pomocą Murraya „Lung Injury Score” (LIS)
• Monitorowanie czasu ekstubacji (godziny)
• Obliczanie VISmax
• Monitorowanie pooperacyjnej czynności serca w POD 4 poprzez ocenę LVEF
• Monitorowanie udaru pooperacyjnego za pomocą „zmodyfikowanej skali Rankina” (mRS).
• Ocena ostrego uszkodzenia nerek poprzez definicję „ostrego uszkodzenia nerek” (AKIN)
• Monitorowanie niedokrwienia przewodu pokarmowego
• Monitorowanie zgonów wewnątrzszpitalnych

Wizyta kontrolna po 30 dniach od operacji:

• wynik mRS
• eGFR i wynik AKIN
• LVEF
• Ponowna hospitalizacja
• Śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych lub innych przyczyn. Wszystkie wymienione powyżej procedury są uważane za standard opieki w praktyce klinicznej na Oddziałach Kardiochirurgii wszystkich Ośrodków Uczestniczących.

Wystąpienie w okresie badania którejkolwiek z poniższych sytuacji klinicznych u pacjentów już włączonych do badania będzie stanowiło podstawę do wykluczenia pacjenta z badania: cofnięcie zgody przez pacjenta, nieplanowane zabiegi dodatkowe, konieczne podczas operacji z powodu powikłań in itinere (nie przewidziane w planowaniu przedoperacyjnym), konieczność mechanicznego wspomagania krążenia > 72 godz.

Wielkość próbki: Wielkość próbki została obliczona dla pierwszorzędowego punktu końcowego: maksymalnej wartości mleczanu w surowicy (Lmax). Wstępną analizę przeprowadzono na próbie 128 kolejnych pacjentów poddanych planowym zabiegom kardiochirurgicznym w Oddziale Kardiochirurgii AOUI w Weronie (około 10% rocznej liczby przypadków w naszej placówce). Wszyscy pacjenci byli leczeni standardowym MAP (standard of care), a oszacowana średnia Lmax podczas CPB wynosiła 1,25 mmol/l, przy odchyleniu standardowym 0,7 mmol/l. Wychodząc od tej wartości, zmniejszenie średniej Lmax o -15% uznano za klinicznie istotne dla każdego porównania, które zostanie przeprowadzone w badaniu: standardowa różnica MAP vs wysoka MAP (-15%) d=-0,19; Standardowa różnica MAP vs. MAP dopasowana do pacjenta (-15%) d=-19; Wysoka różnica MAP vs. MAP dostosowana do pacjenta (-15%) d=-19. Opierając się na tych założeniach, wykonując nieparametryczny test Manna-Whitneya i biorąc pod uwagę alfa 0,05 sek. Bonferroniego dla wszystkich trzech porównań (skorygowana alfa = 0,01667) i mocy 80%, do każdej grupy należy włączyć 300 pacjentów, łącznie 900 pacjentów (PASS 14). Aby uwzględnić potencjalny spadek o 10%, wielkość wynosi 333 pacjentów na grupę, a następnie łącznie 999 pacjentów. Liczba pacjentów, których powinny zrekrutować poszczególne Ośrodki Uczestniczące, została obliczona na podstawie rocznej liczby spraw w każdym Ośrodku: AOUI Verona: 327 przypadków (109 na grupę); Ospedale Maggiore di Parma: 162 przypadki (54 na grupę); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 przypadków (77 na grupę); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Hiszpania: 279 przypadków (93 na grupę). Pacjenci będą rekrutowani na Oddziałach Kardiochirurgii każdego Ośrodka Uczestniczącego. Rekrutacja będzie prowadzona do momentu osiągnięcia oczekiwanej łącznej liczby pacjentów. Lista randomizacji zostanie wygenerowana dla każdego ośrodka przy użyciu oprogramowania statystycznego STATA 14 przez Jednostkę Badań Klinicznych Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata w Weronie. Wykorzystana zostanie metoda randomizacji bloków zrównoważonych. Rozmiar bloku będzie wynosił 6,9 lub 12 w zależności od liczby grup terapeutycznych.

Gromadzenie i zarządzanie danymi: Wszystkie procedury przedoperacyjne, śródoperacyjne i pooperacyjne są standardem postępowania w każdym oddziale kardiochirurgii. Zbieranie danych odbywać się będzie podczas hospitalizacji pacjenta przez zespół badawczy w dedykowanym arkuszu danych. Wszystkie dane są wymienione w protokole i zostaną pobrane z Systemu Informacji o Zdrowiu Szpitala. Oddzielny arkusz danych z tym samym kodem będzie używany dla Ośrodków Uczestniczących. Na koniec badania wszystkie arkusze danych zostaną ujednolicone w unikalnej bazie danych i przeanalizowane przez Centrum Promocji. Dane badawcze będą przechowywane przy użyciu kodu identyfikacyjnego badania dla każdego uczestnika. Klucz do listy kodów identyfikacyjnych będzie dostępny dla zespołu badawczego wyłącznie w trakcie badania i zostanie udokumentowany i zabezpieczony przez kierownika projektu zgodnie z wytycznymi badawczymi po zakończeniu badania. W publikacjach nie będą podawane żadne dane identyfikacyjne pacjenta. Gromadzenie i zarządzanie danymi będzie zgodne z rozporządzeniem UE 2016/679, Kodeksem prywatności (D.lgs 196/03 s.m.i) oraz Wytycznymi z dnia 24 lipca 2008 r. i będzie gwarantowane przez promotora badania. Organizator będzie przechowywać oryginalną dokumentację papierową przez co najmniej 7 lat zgodnie z LD 200/2007.

Metody statystyczne: Charakterystyka demograficzna i kliniczna zostanie przedstawiona w procentach w przypadku zmiennych porządkowych oraz jako procenty, średnie, mediany i odchylenia standardowe i/lub rozstęp międzykwartylowy w przypadku zmiennych kategorialnych i/lub ilościowych. Test Pearsona χ 2 i test H Kruskalla Wallisa zostaną wykorzystane do oceny różnic między trzema grupami. Aby ocenić pierwszorzędowy punkt końcowy badania, do porównań między grupami zostanie użyty test Manna-Whitneya z alfa równym 0,01667. Test Manna-Whitneya zostanie również wykorzystany do oceny drugorzędowego punktu końcowego uzyskanego na podstawie AUC, natomiast test Pearsona χ 2 zostanie wykorzystany do porównania odsetka przypadków powyżej i poniżej wartości granicznej piku mleczanu w surowicy > 3 mmol. Aby porównać drugorzędowe punkty końcowe w trzech grupach według typów zmiennych, dla zmiennych ilościowych zostanie wykorzystany ANOVA lub nieparametryczny test H Kruskalla Wallisa, natomiast dla zmiennych dychotomicznych lub kategorycznych zostanie przeprowadzony test χ 2 Pearsona. ANOVA dla powtarzanych pomiarów, test Friedmana lub model efektów mieszanych zostaną użyte dla zmiennych zebranych w różnych punktach czasowych. Wartość p < 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie . Przeprowadzona zostanie zarówno analiza zgodna z zamiarem leczenia (ITT), jak i zgodnie z protokołem (PP). Brakujące dane będą przetwarzane za pomocą różnych metod imputacji danych (odwrotne ważenie prawdopodobieństwa IPW i metoda LCOF-Last-Observation-Carried-Forward) wraz z analizą wrażliwości.

Nadzór i monitorowanie: Promotor będzie odpowiedzialny za zarządzanie badaniem. Komitet monitorujący dane zostanie utworzony przez Promotora i głównych badaczy Ośrodków Uczestniczących, którzy będą spotykać się dwa razy w roku w celu sprawdzenia stosowności badania, sprawdzając dane co najmniej 40% pacjentów. Wszelkie zmiany w protokole badania zostaną przekazane AOUI of Verona Institutional Review Board oraz Regionalnym Komisjom Etycznym odpowiedzialnym za zatwierdzenie badania.