Essai comparant différentes stratégies de gestion de la pression artérielle moyenne lors d'un pontage cardiopulmonaire (MAP)

Contexte : La plupart des opérations de chirurgie cardiaque nécessitent un champ opératoire sans effusion de sang et un cœur stable (c.-à-d. arrêt cardioplégique). Pour assurer la perfusion des organes périphériques pendant le temps d'arrêt cardioplégique, le pontage cardio-pulmonaire (PCP) est installé. Le CPB est un appareil biomédical, également appelé machine cœur-poumon, qui, à travers un circuit, filtre et oxygène le sang veineux provenant du patient, le restituant sous forme de sang artériel à travers une pompe mécanique. Le flux sanguin produit par le CPB est continu, puis la pression produite est une Pression Artérielle Moyenne (PAM). La PAM peut être modulée par des médicaments vasoactifs et/ou anesthésiques pendant la CPB, afin de maintenir une pression de perfusion appropriée dans tous les organes terminaux, en évitant l'hypoperfusion tissulaire et l'hypoxie. Cette dernière, en effet, peut survenir dans la période post-opératoire sous forme de lésions d'organes : ischémie cérébrale et par conséquent atteinte neurologique transitoire ou permanente, ischémie rénale et par conséquent atteinte rénale aiguë, ou ischémie gastro-intestinale. Par conséquent, la gestion de la PMA acquiert un rôle crucial. Une valeur de 50-60 mmHg a été historiquement acceptée comme la MAP "gold standard", selon les premières expériences et les investigations pionnières en chirurgie cardiaque. Cependant, au cours des dernières décennies, le CPB a remarquablement changé grâce à l'évolution de la technologie et à la disponibilité de nouveaux biomatériaux. Dès lors, comme déjà souligné par les dernières lignes directrices européennes, la gestion actuelle du CPB ne peut plus se référer à ces études pionnières. À ce jour, seules quelques études monocentriques se sont concentrées sur la corrélation entre les valeurs de PAM pendant la CEC et les résultats de la chirurgie cardiaque. Une étude a comparé la PAM "haute cible" (70-80 mmHg) à la PAM "standard" (50-60 mmHg) en termes de nouvelles lésions cérébrales post-opératoires. Ils ont signalé une incidence plus élevée d'AVC (7,0 % contre 1,1 % ; P = 0,09) et de mortalité (4,1 % contre 0 % ; P = 0,06) dans la population MAP "haute cible" par rapport au groupe "basse cible". À l'inverse, un autre auteur, a rapporté une réduction (de 12,9 % à 4,8 %) des événements cardiaques et neurologiques majeurs chez les patients traités avec une MAP plus élevée par rapport aux patients traités avec la MAP "standard" lors d'un pontage aortocoronarien (PAC). Cependant, ce sont toutes deux des études monocentriques, avec des échantillons de petite taille ; de plus, la seconde ne concerne que les patients PAC. Enfin, un troisième auteur a comparé la MAP « haute » (80 mmHg) à la MAP « sur mesure » (comparable à la MAP préopératoire chez le patient unique). L'étude n'a montré aucune différence en termes d'événements cardiaques et neurologiques majeurs (11,7 % et 12,6 % respectivement), mais l'étude n'a également inclus que des patients subissant un pontage coronarien. Cependant, toutes les études mentionnées ci-dessus ont montré des preuves contradictoires, sans parvenir à un véritable consensus sur ce qui devrait être la cible MAP la plus adéquate pendant la CPB.

Le but de notre étude randomisée est de définir la meilleure stratégie pour obtenir une « PAM idéale » pendant la CEC, en comparant la « PAM standard » (50-60 mmHg) historiquement acceptée avec la « PAM élevée » (70-80 mmHg) et avec la "PAM adaptée au patient". Pour étudier le risque d'hypoperfusion et évaluer si la PAM pendant la CEC est adéquate pour éviter l'hypoxie tissulaire, la valeur du lactate sérique sera recueillie à différents moments, comme indice d'anaérobiose/hypoperfusion tissulaire. A ce jour, plusieurs études ont analysé l'évolution des lactates en peropératoire et postopératoire, et l'hyperlactatémie s'est avérée être un facteur prédictif de mortalité et de morbidité postopératoire. En particulier, certains auteurs décrivent qu'un pic de lactates > 4 mmol/l au cours de la CEC est lié à la mortalité post-opératoire. Une autre étude a considéré un seuil de 3 mmol/l, et dans ce cas également, l'hyperlactatémie au cours de la CEC est liée à des complications majeures postopératoires. Cependant, les deux études ne donnent pas d'informations sur la valeur précise des lactates atteints, ni sur la tendance globale des lactates libérés au cours du CBP. Par conséquent, contrairement aux études précédentes, le critère d'évaluation principal de cet essai sera la valeur maximale (valeur absolue) des lactates sériques (Lmax) mesurés pendant la CEC.

Méthodes : Participants, interventions et résultats Cadre de l'étude : Centre coordinateur : Division de chirurgie cardiaque, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italie.

Centres participants :Centre 1 : Division de chirurgie cardiaque à l'Ospedale Maggiore, Parme, Italie ; Centre 2 : Division de chirurgie cardiaque de l'Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Italie.Centre 3 : Division de chirurgie cardiaque de l'Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelone, Espagne valeurs comprises entre 50 et 60 mmHg en tant que groupe témoin. Groupe 2 : MAP élevée : valeurs de MAP entre 70 et 80 mmHg. Groupe 3 : MAP adaptée au patient : MAP comparable à la MAP préopératoire du patient.

Procédures, Préopératoire : Jour avant la chirurgie :

• Recueil du consentement éclairé pour participer à l'étude
• Randomisation
• Mesure de la PAM préopératoire chez chaque patient inscrit, quel que soit le groupe d'affectation par randomisation.
• Échantillons sanguins à évaluer : hémoglobine, hématocrite, globules blancs, plaquettes, protéine C réactive, lactate déshydrogénase, temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle activée, fibrinogène et créatinine, lipase, amylase pancréatique, alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, bilirubine totale, bilirubine conjuguée , bilirubine non conjuguée, gamma-glutamyltransférase, phosphatase alcaline) et albumine
• Test des gaz du sang artériel pour évaluer la lactatémie préopératoire
• Calcul du DFGe (selon MDRD) pour évaluer la fonction rénale préopératoire
• Évaluation du mRS préopératoire en cas d'AVC dans l'histoire amnésique. Peropératoire
• Surveillance peropératoire de la PAM pendant la CPB : au début de la CPB, toutes les 20 minutes jusqu'à la minute 300 et à la fin de la CPB.
• ABG après intubation orotrachéale, au début de la CEC, toutes les 20 minutes pendant l'ECC (éventuellement jusqu'à la minute 300), à la fin de la CEC, à la fin de la chirurgie. Données recueillies : lactates comme indice de perfusion des organes, Hb et Hct.
• Surveillance en temps réel et continue des gaz respiratoires pendant la CPB suggérant la tendance de la perfusion, via le système de surveillance des paramètres sanguins CDI ® 550 (Terumo Europe), collecte de données liées à l'apport d'oxygène, Consommation d'oxygène e Extraction d'oxygène, au début de la CPB, tous les 20 minutes (jusqu'à la minute 300) et à la fin du CPB.
• Surveillance peropératoire de la spectroscopie proche infrarouge, NIRS définie comme une mesure non invasive du débit sanguin microcirculatoire cérébral. Les données seront recueillies à l'induction de l'anesthésie, avant l'incision cutanée, au début de la CPB, toutes les 20 minutes (jusqu'à la minute 300), à la fin de la CPB et à la fin de la chirurgie.
• Surveillance des temps de CPB et de cross-clamp aortique
• Calcul du "score vasoactif-inotrope" (VIS) qui relie l'entité de support inotrope et ou vasoactif.

Postopératoire:

Jour post-opératoire (POD) à l'arrivée en unité de soins intensifs (USI), POD 1 et 4 :

• Échantillons de chimie du sang
• Calcul du DFGe (selon MDRD)
• ABG à l'arrivée aux soins intensifs, à 3-6-12-24 heures après la chirurgie. Collecte de données sur : lactates sériques, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, calcul du rapport Pa/Fi
• Radiographie thoracique et évaluation des dommages pulmonaires éventuels par Murray "Lung Injury Score" (LIS)
• Surveillance du temps d'extubation (heures)
• Calcul de VISmax
• Surveillance de la fonction cardiaque postopératoire au POD 4 grâce à l'évaluation de la FEVG
• Surveillance de l'AVC postopératoire grâce à la "modified Rankin Scale" (mRS).
• Évaluation de l'insuffisance rénale aiguë à travers la définition de "Acute Kidney Injury" (AKIN)
• Surveillance de l'ischémie gastro-intestinale
• Suivi des décès hospitaliers

Visite de suivi à 30 jours après la chirurgie :

• score mRS
• DFGe et score AKIN
• FEVG
• Réhospitalisation
• Décès pour causes cardiovasculaires ou autres. Toutes les procédures énumérées ci-dessus sont considérées comme la norme de soins dans la pratique clinique des divisions de chirurgie cardiaque de tous les centres participants.

Si l'une des situations cliniques suivantes survient pendant la période d'étude chez des patients déjà inscrits, cela constituera un motif d'exclusion du patient de l'étude : retrait du consentement par le patient, procédures supplémentaires non planifiées, nécessaires lors d'une intervention chirurgicale pour des complications itinérantes (non prévu dans la planification préopératoire), la nécessité d'une assistance circulatoire mécanique > 72 heures.

Taille de l'échantillon : la taille de l'échantillon a été calculée pour le critère d'évaluation principal : la valeur maximale de lactate sérique (Lmax). Une analyse préliminaire a été effectuée sur un échantillon de 128 patients consécutifs ayant subi une chirurgie cardiaque élective au service de chirurgie cardiaque de l'AOUI de Vérone (environ 10 % du volume annuel de cas dans notre établissement). Tous les patients ont été traités par MAP standard (standard of care) et la moyenne estimée de Lmax pendant la CEC était de 1,25 mmol/l, avec un écart type de 0,7 mmol/l. À partir de cette valeur, une réduction de -15 % de la Lmax moyenne a été considérée comme cliniquement significative pour chaque comparaison qui sera effectuée dans l'étude : MAP standard vs MAP élevée (-15 %) différence d = -0,19 ; Différence MAP standard vs MAP adaptée au patient (-15 %) d = -19 ; Différence MAP élevée vs MAP adaptée au patient (-15 %) d = -19. Sur la base de ces hypothèses, en effectuant le test non paramétrique de Mann-Whitney et en considérant un alpha de 0,05 sec. Bonferroni pour l'ensemble des trois comparaisons (Alpha corrigé = 0,01667) et une puissance de 80%, 300 patients doivent être enrôlés pour chaque groupe, pour un total de 900 patients (PASS 14). Pour tenir compte d'un abandon potentiel de 10%, la taille devient 333 patients par groupe, puis un total de 999 patients. Le nombre de patients que chaque centre participant devrait recruter a été calculé sur la base du volume annuel de cas de chaque centre : AOUI Vérone : 327 cas (109 par groupe) ; Ospedale Maggiore di Parma : 162 cas (54 par groupe) ; Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine : 231 cas (77 par groupe) ; Hospital Clinic de Barcelona, ​​Espagne : 279 cas (93 par groupe). Les patients seront recrutés à la division de chirurgie cardiaque de chaque centre participant. Le recrutement se poursuivra jusqu'à ce que le nombre total prévu de patients soit atteint. La liste de randomisation sera générée pour chaque centre à l'aide du logiciel statistique STATA 14, par l'unité de recherche clinique de l'Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata de Vérone. La méthode de randomisation des blocs équilibrés sera utilisée. La taille des blocs sera de 6, 9 ou 12 selon le nombre de groupes de traitement.

Collecte et gestion des données : Toutes les procédures préopératoires, peropératoires et postopératoires sont des soins standard dans chaque division de chirurgie cardiaque. La collecte des données aura lieu pendant l'hospitalisation du patient par l'équipe de recherche dans une fiche dédiée. Toutes les données sont répertoriées dans le protocole et seront extraites du système d'information de santé de l'hôpital. Une fiche technique séparée avec le même codage sera utilisée pour les centres participants. A la fin de l'étude, toutes les fiches techniques seront unifiées dans une base de données unique et analysées par le Promoting Center. Les données de recherche seront stockées à l'aide d'un code d'identification d'étude pour chaque participant. La clé de la liste des codes d'identification ne sera accessible qu'à l'équipe de recherche pendant l'étude et sera documentée et conservée par le chercheur principal conformément aux directives de recherche après la fin de l'étude. Aucun détail d'identification du patient ne sera rapporté dans les publications. La collecte et la gestion des données seront conformes au règlement UE 2016/679, au Code de la confidentialité (D.lgs 196/03 s.m.i ) et aux lignes directrices du 24 juillet 2008, et seront garanties par le promoteur de l'étude. Le Promoteur conservera les documents papier originaux pendant au moins 7 ans conformément à la LD 200/2007.

Méthodes statistiques : les caractéristiques démographiques et cliniques seront présentées en pourcentage dans le cas de variables ordinales et en pourcentages, moyennes, médianes et écarts-types et/ou intervalle interquartile dans le cas de variables catégorielles et/ou quantitatives. Le Pearson χ 2 et le test H de Kruskall Wallis seront utilisés pour toute évaluation des différences entre les trois groupes. Pour évaluer le critère principal de l'étude, le test de Mann-Whitney sera utilisé pour les comparaisons entre les groupes avec un alpha égal à 0,01667. Le test de Mann-Whitney sera également utilisé pour évaluer le critère secondaire obtenu par AUC, tandis que le Pearson χ 2 sera utilisé pour comparer la proportion de cas au-dessus et au-dessous du seuil du pic de lactate sérique > 3 mmol. Pour comparer les critères de jugement secondaires dans les trois groupes selon les types de variables, l'ANOVA ou le test H non paramétrique de Kruskall Wallis sera utilisé pour les variables quantitatives, tandis que le test de Pearson χ 2 sera effectué pour les variables dichotomiques ou catégorielles. L'ANOVA pour les mesures répétées, ou le test de Friedman ou le modèle à effets mixtes seront utilisés pour les variables collectées à différents moments. Une valeur p < 0,05 sera considérée comme statistiquement significative. Une analyse en intention de traiter (ITT) et une analyse selon le protocole (PP) seront effectuées. Les données manquantes seront traitées par différentes méthodes d'imputation des données (IPW-pondération de probabilité inverse et méthode LCOF-Last-Observation-Carried-Forward) avec analyse de sensibilité.

Supervision et suivi : Le Promoteur aura la responsabilité de la gestion de l'étude. Le comité de suivi des données sera constitué par le Promoteur et les Investigateurs Principaux des Centres Participants qui se réuniront deux fois par an pour vérifier la pertinence de l'investigation, en vérifiant les données d'au moins 40% des patients. Toute modification du protocole d'étude sera communiquée au comité d'examen institutionnel de l'AOUI de Vérone et aux comités d'éthique régionaux chargés d'approuver l'étude.