심폐 바이패스 동안 평균 동맥압 관리의 서로 다른 전략을 비교하기 위한 시도 (MAP)

배경: 대부분의 심장 수술 수술은 무혈 수술 영역과 안정적인 심장(즉, 심정지). 심정지 시간 동안 말초 기관의 관류를 보장하기 위해 심폐 바이패스(CPB)가 설치됩니다. CPB는 Heart-Lung 기계라고도 하는 생의학 장치로, 회로를 통해 환자에게서 나오는 정맥혈을 여과하고 산소를 공급하여 기계적 펌프를 통해 동맥혈로 되돌려줍니다. CPB에 의해 생성된 혈류는 지속적이며 생성된 압력은 평균 동맥압(MAP)입니다. MAP는 조직 저관류 및 저산소증을 피하면서 모든 말단 기관에서 적절한 관류 압력을 유지하기 위해 CPB 동안 혈관 작용제 및/또는 마취제에 의해 조절될 수 있습니다. 실제로 후자는 장기 손상으로 수술 후 기간에 발생할 수 있습니다: 대뇌 허혈 및 결과적으로 일시적 또는 영구적인 신경학적 손상, 신장 허혈 및 결과적으로 급성 신장 손상 또는 위장관 허혈. 결과적으로 MAP의 관리는 중요한 역할을 합니다. 초기 실험과 선구적인 심장 수술 조사에 따르면 50-60mmHg의 값이 역사적으로 "황금 표준" MAP으로 받아들여졌습니다. 그러나 지난 수십 년 동안 CPB는 기술의 발전과 새로운 생체 ​​재료의 가용성 덕분에 현저하게 변화했습니다. 따라서 최신 유럽 지침에서 이미 강조한 바와 같이 CPB의 현재 관리는 더 이상 이러한 선구적인 연구를 참조할 수 없습니다. 지금까지 CPB 동안 MAP 값과 심장 수술 결과 사이의 상관관계에 초점을 맞춘 단일 센터 연구는 거의 없었습니다. 한 연구에서는 새로운 수술 후 뇌 손상 측면에서 "높은 목표" MAP(70-80mmHg)를 "표준" MAP(50-60mmHg)와 비교했습니다. 그들은 "낮은 목표" 그룹에 비해 "높은 목표" MAP 집단에서 더 높은 뇌졸중 발생률(7.0% 대 1.1%; P=0.09)과 사망률(4.1% 대 0%; P=0.06)을 보고했습니다. 반대로, 또 다른 저자는 관상동맥우회술(CABG) 동안 "표준" MAP로 치료받은 환자와 비교하여 더 높은 MAP로 치료받은 환자의 주요 심장 및 신경학적 사건의 감소(12.9%에서 4.8%로)를 보고했습니다. 그러나 둘 다 표본 크기가 작은 단일 센터 연구입니다. 또한 두 번째는 CABG 환자만 포함합니다. 마지막으로 세 번째 저자는 "high-MAP"(80mmHg)를 "환자 맞춤형" MAP(단일 환자의 수술 전 MAP와 비교 가능)와 비교했습니다. 이 연구는 주요 심장 및 신경학적 사건(각각 11.7% 및 12.6%) 측면에서 차이가 없었지만 CABG 수술을 받는 환자만 포함했습니다. 그러나 위에서 언급한 모든 연구는 CPB 동안 가장 적절한 MAP 목표가 무엇인지에 대한 실질적인 합의를 이루지 못한 채 상충되는 증거를 보여주었습니다.

무작위 연구의 목적은 CPB 동안 "이상적인 MAP"을 얻기 위한 최선의 전략을 정의하는 것입니다. "환자 맞춤형 MAP". 저관류의 위험을 조사하고 CPB 동안의 MAP가 조직 저산소증을 피하기에 적절한지 여부를 평가하기 위해, 조직 혐기성/저관류의 지표로서 상이한 시점에서 혈청 젖산염 값을 수집할 것입니다. 지금까지 여러 연구에서 수술 중 및 수술 후 젖산염의 경향을 분석했으며, 고젖산혈증은 수술 후 사망률 및 이환율의 예측 인자인 것으로 입증되었습니다. 특히, 일부 저자는 CPB 동안 > 4mmol/l의 젖산염 피크가 수술 후 사망률과 관련이 있다고 설명합니다. 또 다른 연구에서는 3mmol/l의 컷오프를 고려했으며, 이 경우에도 CPB 동안 고젖산혈증은 수술 후 주요 합병증과 관련이 있습니다. 그러나 두 연구 모두 도달한 젖산염의 정확한 값에 대한 정보를 제공하지 않으며 CBP 동안 방출된 젖산염의 전체 경향에 대해서도 제공하지 않습니다. 따라서 기존 연구와 달리 본 임상시험의 1차 평가변수는 CPB 동안 측정된 혈청 젖산(Lmax)의 최고값(절대값)이 될 것이다.

방법: 참가자, 개입 및 결과 연구 설정: 코디네이터 센터: 심장외과, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italy.

참여 센터:센터 1: 이탈리아 파르마 Ospedale Maggiore의 심장외과; 센터 2: Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay.의 심장외과 부서 Center 3: Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spain의 심장외과 부서 개입 설명: 치료 그룹은 다음과 같습니다. 그룹 1: 표준 MAP: MAP 대조군으로서 50-60 mmHg 사이의 값. 그룹 2: 높은 MAP: 70-80mmHg 사이의 MAP 값. 그룹 3: 환자 맞춤형 MAP: 환자의 수술 전 MAP에 필적하는 MAP.

절차, 수술 전: 수술 전날:

• 연구 참여에 대한 정보에 입각한 동의서 수집
• 무작위화
• 무작위 배정을 통해 할당 그룹에 관계없이 등록된 모든 환자에서 수술 전 MAP 측정.
• 평가할 혈액 샘플: 헤모글로빈, 헤마토크릿, 백혈구, 혈소판, C 반응성 단백질, 젖산 탈수소효소, 프로트롬빈 시간, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간, 피브리노겐 및 크레아티닌, 리파아제, 췌장 아밀라아제, 알라니나 아미노전이효소, 아스파르테이트 아미노전이효소, 총 빌리루빈, 결합 빌리루빈 , 비포합 빌리루빈, 감마-글루타밀트랜스퍼라제, 알칼리 포스파타제) 및 알부민
• 수술 전 젖산혈증을 평가하기 위한 동맥혈 가스 검사
• 수술 전 신장 기능을 평가하기 위한 eGFR 계산(MDRD에 따름)
• 기억 상실 병력에서 뇌졸중의 경우 수술 전 mRS 평가. 수술 중
• CPB 동안 MAP의 수술 중 모니터링: CPB 시작 시, 300분까지 20분마다 및 CPB 종료 시.
• 구기관 삽관 후 ABG, CPB 시작 시, ECC 동안 20분마다(결국 300분까지), CPB 종료 시, 수술 종료 시. 수집된 데이터: 장기 관류 지수로서의 젖산염, Hb 및 Hct.
• CDI ® 550 혈액 매개변수 모니터링 시스템(Terumo Europe)을 통해 관류 추세를 시사하는 CPB 동안 호흡 가스의 실시간 및 지속적인 모니터링, CPB 시작 시 20분마다 산소 전달, 산소 소비 e 산소 추출과 관련된 데이터 수집 분(300분까지) 및 CPB 종료 시.
• 근적외선 분광법의 수술 중 모니터링, NIRS는 대뇌 미세 순환 혈류의 비침습적 측정으로 정의됩니다. 데이터는 마취 유도 시, 피부 절개 전, CPB 시작 시, 매 20분마다(300분까지), CPB 종료 시 및 수술 종료 시 수집됩니다.
• CPB 및 대동맥 교차 클램프 시간 모니터링
• 근수축성 및/또는 혈관활동성 지지체와 관련된 "Vasoactive-inotropic score"(VIS)의 계산.

수술 후:

중환자실(ICU), POD 1 및 4 도착 시 수술 후일(POD):

• 혈액 화학 샘플
• eGFR 계산(MDRD에 따름)
• 수술 후 3-6-12-24시간에 ICU에 도착한 ABG. 데이터 수집: 혈청 젖산염, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, Pa/Fi 비율 계산
• Murray "Lung Injury Score"(LIS)를 통한 흉부 X-레이 및 최종 폐 손상 평가
• 발관 시간 모니터링(시간)
• VISmax 계산
• LVEF 평가를 통한 POD 4의 수술 후 심장 기능 모니터링
• "수정된 Rankin 척도"(mRS)를 통한 수술 후 뇌졸중 모니터링.
• "급성 신장 손상"(AKIN)의 정의를 통한 급성 신장 손상 평가
• 위장 허혈 모니터링
• 병원 내 사망 모니터링

수술 후 30일째 추적 방문:

• mRS 점수
• eGFR 및 AKIN 점수
• LVEF
• 재입원
• 심혈관 또는 기타 원인으로 인한 사망. 위에 나열된 모든 절차는 모든 참여 센터의 심장외과 부서에서 임상 진료의 표준 치료로 간주됩니다.

이미 등록된 환자에서 연구 기간 동안 다음 임상 상황 중 하나가 발생하는 경우, 이는 환자를 연구에서 제외시키는 이유가 됩니다: 환자의 동의 철회, 계획되지 않은 추가 절차, 일정 중 합병증으로 인해 수술 중 필요(아님 수술 전 계획에서 제공됨) 기계적 순환 지원의 필요성 > 72시간.

샘플 크기: 샘플 크기는 1차 종점인 최대 혈청 젖산 값(Lmax)에 대해 계산되었습니다. 예비 분석은 베로나의 AOUI에 있는 심장외과에서 선택적 심장 수술을 받은 128명의 연속 환자의 표본 크기(우리 기관의 연간 볼륨 사례의 약 10%)에 대해 수행되었습니다. 모든 환자는 표준 MAP(표준 치료)로 치료를 받았고 CPB 동안 Lmax의 추정 평균은 1.25mmol/l였으며 표준 편차는 0.7mmol/l였습니다. 이 값에서 시작하여, 평균 Lmax의 -15% 감소는 연구에서 수행될 모든 비교에 대해 임상적으로 유의한 것으로 간주되었습니다: 표준 MAP 대 높은 MAP(-15%) 차이 d=-0,19; 표준 MAP 대 환자 맞춤형 MAP(-15%) 차이 d=-19; 높은 MAP 대 환자 맞춤형 MAP(-15%) 차이 d=-19. 이러한 가정을 기반으로 Mann-Whitney 비모수 테스트를 수행하고 0.05초의 알파를 고려합니다. Bonferroni는 세 가지 비교(수정된 알파= 0.01667) 및 80%의 검정력에 대해 총 900명의 환자(PASS 14)에 대해 각 그룹에 300명의 환자를 등록해야 합니다. 10%의 잠재적 탈락을 설명하기 위해 크기는 그룹당 333명의 환자가 되고 총 999명의 환자가 됩니다. 각 참여 센터가 모집해야 하는 환자의 수는 각 센터의 연간 케이스 볼륨을 기준으로 계산되었습니다. AOUI Verona: 327 케이스(그룹당 109); Ospedale Maggiore di Parma: 162건(그룹당 54건); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231건(그룹당 77건); Hospital Clinic de Barcelona, ​​스페인: 279건(그룹당 93건). 각 참여 센터의 심장외과에서 환자를 모집합니다. 모집은 예상되는 총 환자 수에 도달할 때까지 계속됩니다. Verona의 Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata의 임상 연구 부서에서 STATA 통계 소프트웨어 14를 사용하여 각 센터에 대해 무작위 목록을 생성합니다. 균형 블록 무작위화 방법이 사용됩니다. 블록 크기는 처리 그룹의 수에 따라 6,9 또는 12입니다.

데이터 수집 및 관리: 모든 수술 전, 수술 중 및 수술 후 절차는 각 심장외과의 표준 치료입니다. 데이터 수집은 환자가 입원하는 동안 전용 데이터시트에서 연구팀이 수행합니다. 모든 데이터는 프로토콜에 나열되며 병원 건강 정보 시스템에서 검색됩니다. 동일한 코드로 된 별도의 데이터시트가 참여 센터에 사용됩니다. 연구가 끝나면 모든 데이터시트는 고유한 데이터베이스에 통합되고 프로모션 센터에서 분석됩니다. 연구 데이터는 각 참가자의 연구 식별 코드를 사용하여 저장됩니다. 식별 코드 목록의 키는 연구 중에 연구팀만 사용할 수 있으며 연구 완료 후 연구 지침에 따라 연구 책임자가 문서화하고 보호합니다. 간행물에 환자 식별 정보가 보고되지 않습니다. 데이터 수집 및 관리는 EU 규정 2016/679, 개인정보 보호법(D.lgs 196/03 s.m.i) 및 2008년 7월 24일 지침에 따라 이루어지며 연구 기획자가 보증합니다. 기획자는 원본 종이 문서를 LD 200/2007에 따라 최소 7년 동안 보관합니다.

통계적 방법: 인구학적 및 임상적 특성은 순서형 변수의 경우 백분율로, 범주형 및/또는 양적 변수의 경우 백분율, 평균, 중앙값 및 표준 편차 및/또는 사분위수 범위로 표시됩니다. Kruskall Wallis의 Pearson χ 2 및 H-테스트는 세 그룹 간의 차이를 평가하는 데 사용됩니다. 연구의 1차 종료점을 평가하기 위해 Mann-Whitney 테스트를 알파가 0.01667인 그룹 간 비교에 사용할 것입니다. Mann-Whitney 테스트는 또한 AUC에 의해 얻은 2차 종점을 평가하는 데 사용되는 반면, Pearson χ 2는 혈청 젖산 피크 컷오프 > 3mmol의 위 및 아래 사례의 비율을 비교하는 데 사용됩니다. 변수의 종류에 따른 세 집단의 2차 평가변수를 비교하기 위해 정량적 변수는 ANOVA 또는 Kruskall Wallis의 비모수적 H-검정을, 이분형 또는 범주적 변수는 Pearson χ 2 검정을 사용한다. 반복 측정에 대한 ANOVA 또는 Friedman 테스트 또는 혼합 효과 모델이 다른 시점에서 수집된 변수에 사용됩니다. p-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. ITT(Intention to Treat) 및 PP(Per Protocol) 분석이 모두 수행됩니다. 누락된 데이터는 민감도 분석과 함께 다양한 데이터 대체 방법(IPW-역확률 가중 및 LCOF-Last-Observation-Carried-Forward 방법)으로 처리됩니다.

감독 및 모니터링: 프로모터는 연구 관리에 대한 책임이 있습니다. 데이터 모니터링 위원회는 기획자와 참여 센터의 책임 연구원으로 구성되며 연 2회 회의를 통해 최소 40%의 환자 데이터를 확인하여 조사의 적절성을 확인합니다. 연구 프로토콜에 대한 모든 변경 사항은 Verona Institutional Review Board의 AOUI와 연구 승인을 담당하는 지역 윤리 위원회에 전달됩니다.