Forsøg for at sammenligne forskellige strategier for middelarterielt trykstyring under kardiopulmonal bypass (MAP)

Baggrund: De fleste hjertekirurgiske operationer kræver et blodløst operationsområde og et stabilt hjerte (dvs. hjertestop). For at sikre perfusion af perifere organer under den kardioplegiske standsning er Cardipulmonary bypass (CPB) installeret. CPB er en biomedicinsk enhed, også kaldet Heart-Lung-maskine, der gennem et kredsløb filtrerer og ilter venøst ​​blod, der kommer fra patienten, og giver det tilbage som arterielt blod gennem en mekanisk pumpe. Blodstrømmen produceret af CPB er kontinuerlig, så er det producerede tryk et middelarterielt tryk (MAP). MAP kan moduleres af vasoaktive og/eller anæstetiske lægemidler under CPB for at opretholde et passende perfusionstryk i alle endeorganer, undgå vævshyperfusion og hypoxi. Sidstnævnte kan faktisk forekomme i den postoperative periode som organskade: cerebral iskæmi og følgelig forbigående eller permanent neurologisk skade, nyreiskæmi og følgelig akut nyreskade eller gastrointestinal iskæmi. Ledelsen af ​​MAP får derfor en afgørende rolle. En værdi på 50-60 mmHg er historisk blevet accepteret som "guldstandard" MAP, ifølge de tidlige eksperimenter og banebrydende hjertekirurgiske undersøgelser. I de sidste årtier har CPB imidlertid ændret sig bemærkelsesværdigt takket være udviklingen af ​​teknologi og tilgængeligheden af ​​nye biomaterialer. Derfor, som allerede fremhævet af de seneste europæiske retningslinjer, kan den nuværende ledelse af CPB ikke længere henvise til disse banebrydende undersøgelser. Til dato har kun få enkeltcenterundersøgelser fokuseret deres opmærksomhed på sammenhængen mellem MAP-værdier under CPB og hjertekirurgi. En undersøgelse sammenlignede "højt mål" MAP (70-80 mmHg) med "standard" MAP (50-60 mmHg) med hensyn til nye postoperative cerebrale skader. De rapporterede en højere forekomst af slagtilfælde (7,0 % vs. 1,1 %; P=0,09) og dødelighed (4,1 % vs. 0 %; P=0,06) i MAP-populationen med "højt mål" sammenlignet med "lavt mål"-gruppen. Omvendt rapporterede en anden forfatter en reduktion (fra 12,9 % til 4,8 %) af større hjerte- og neurologiske hændelser hos patienter behandlet med højere MAP sammenlignet med patienter behandlet med "standard" MAP under koronararterie-bypassoperation (CABG). De er dog begge enkeltcenterstudier med små stikprøvestørrelser; desuden involverer den anden kun CABG-patienter. Endelig sammenlignede en tredje forfatter "høj-MAP" (80 mmHg) med "patienttilpasset" MAP (sammenlignelig med præoperativ MAP hos den enkelte patient). Undersøgelsen viste ingen forskelle med hensyn til større hjerte- og neurologiske hændelser (henholdsvis 11,7 % og 12,6 %), men undersøgelsen omfattede også kun patienter, der skulle gennemgå CABG-kirurgi. Alle de ovennævnte undersøgelser viste dog modstridende beviser uden at opnå en reel konsensus om, hvad der skulle være det mest passende MAP-mål under CPB.

Formålet med vores randomiserede undersøgelse er at definere den bedste strategi til at opnå et "ideelt MAP" under CPB, ved at sammenligne det historisk accepterede "standard MAP" (50-60 mmHg) med det "høje MAP" (70-80 mmHg) og med det "patienttilpassede MAP". For at undersøge risikoen for hypoperfusion og for at vurdere, om MAP under CPB er tilstrækkelig til at undgå vævshypoksi, vil serumlaktatværdien blive indsamlet på forskellige tidspunkter som indeks for vævsanaerobiose/hypoperfusion. Til dato har adskillige undersøgelser analyseret trenden for laktater intraoperativt og postoperativt, og hyperlaktæmi har vist sig at være en prædiktiv faktor for postoperativ mortalitet og morbiditet. Især beskriver nogle forfattere, at en top af laktater > 4 mmol/l under CPB relaterer sig til postoperativ mortalitet. En anden undersøgelse betragtede en cut-off på 3 mmol/l, og også i dette tilfælde relaterer hyperlaktæmi under CPB til postoperative større komplikationer. Begge undersøgelser giver dog ikke information om den præcise værdi af opnåede laktater, ej heller om hele tendensen af ​​laktater frigivet under CBP. Derfor, forskelligt fra tidligere undersøgelser, vil det primære endepunkt for dette forsøg være topværdien (absolut værdi) af serumlaktater (Lmax) målt under CPB.

Metoder: Deltagere, interventioner og resultater Studiemiljø: Koordinatorcenter: Division of Cardiac Surgery, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italien.

Deltagende centre: Center 1: Afdeling for hjertekirurgi i Ospedale Maggiore, Parma, Italien; Center 2: Division of Cardiac Surgery på Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay.Center 3: Division of Cardiac Surgery på Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien Interventionsbeskrivelse:Behandlingsgrupperne vil være:Gruppe 1: Standard MAP: MAP værdier mellem 50-60 mmHg som kontrolgruppe. Gruppe 2: Høj MAP: MAP-værdier mellem 70-80 mmHg. Gruppe 3: Patienttilpasset MAP: MAP, der kan sammenlignes med patientens præoperative MAP.

Procedurer, præoperativ: Dag før operation:

• Indsamling af informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen
• Randomisering
• Måling af præoperativ MAP hos hver indskrevet patient, uanset opgavegruppen gennem randomisering.
• Blodprøver til vurdering: Hæmoglobin, hæmatokrit, hvide blodlegemer, blodplader, C-reaktivt protein, lactatdehydrogenase, protrombintid, aktiveret partiel tromboplastintid, fibrinogen og kreatinin, lipase, amylase i bugspytkirtlen, alanina-aminotransferase, biljuubin, total biljuubin, aspartat, biljuubin. , ukonjugeret bilirubin, gamma-glutamyltransferase, alkalisk fosfatase) og albumin
• Arteriel blodgastest for at evaluere præoperativ laktæmi
• Beregning af eGFR (ifølge MDRD) for at evaluere præoperativ nyrefunktion
• Evaluering af præoperativ mRS i tilfælde af slagtilfælde i amnestisk historie. Intraoperativt
• Intraoperativ overvågning af MAP under CPB: i begyndelsen af ​​CPB, hvert 20. minut indtil minut 300 og ved slutningen af ​​CPB.
• ABG efter orotracheal intubation, i begyndelsen af ​​CPB, hvert 20. minut under ECC (eventuelt indtil minut 300), ved slutningen af ​​CPB, ved slutningen af ​​operationen. Data indsamlet: laktater som organperfusionsindeks, Hb og Hct.
• Realtid og kontinuerlig overvågning af luftvejsgasser under CPB, hvilket tyder på perfusionstrenden, gennem CDI ® 550 blodparameterovervågningssystem (Terumo Europe), dataindsamling relateret til iltlevering, iltforbrug og iltekstraktion, ved begyndelsen af ​​CPB, hver 20. minutter (indtil minut 300) og i slutningen af ​​CPB.
• Intraoperativ monitorering af nær-infrarød spektroskopi, NIRS defineret som ikke-invasiv måling af cerebral mikrocirkulatorisk blodgennemstrømning. Data vil blive indsamlet ved anæstesi-induktion, før hudincision, ved begyndelsen af ​​CPB, hvert 20. minut (indtil minut 300), ved slutningen af ​​CPB og ved slutningen af ​​operationen.
• Overvågning af CPB og aorta krydsklemmetider
• Beregning af "Vasoaktiv-inotropisk score" (VIS), som relaterer enheden af ​​inotrop og/eller vasoaktiv støtte.

Postoperativt:

Postoperativ dag (POD) ved ankomst til intensivafdeling (ICU), POD 1 og 4:

• Blodkemiprøver
• Beregning af eGFR (ifølge MDRD)
• ABG ved ankomst til ICU, 3-6-12-24 timer efter operationen. Dataindsamling om: serumlaktater, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, beregning af Pa/Fi-forholdet
• Røntgen af ​​thorax og evaluering af eventuel lungeskade gennem Murray "Lung Injury Score" (LIS)
• Overvågning af ekstubationstid (timer)
• Beregning af VISmax
• Monitorering af postoperativ hjertefunktion ved POD 4 gennem evaluering af LVEF
• Overvågning af postoperativt slagtilfælde gennem den "modificerede Rankin Scale" (mRS).
• Evaluering af akut nyreskade gennem definitionen af ​​"akut nyreskade" (AKIN)
• Overvågning af gastrointestinal iskæmi
• Overvågning af dødsfald på hospitalet

Opfølgningsbesøg 30 dage efter operationen:

• mRS score
• eGFR og AKIN score
• LVEF
• Genindlæggelse
• Dødsfald af kardiovaskulære eller andre årsager. Alle de procedurer, der er anført ovenfor, betragtes som standarden for pleje i den kliniske praksis på de hjertekirurgiske afdelinger i alle de deltagende centre.

Hvis en af ​​følgende kliniske situationer opstår i løbet af undersøgelsesperioden hos patienter, der allerede er indskrevet, vil dette være årsag til udelukkelse af patienten fra undersøgelsen: tilbagetrækning af samtykke fra patienten, uplanlagte yderligere procedurer, nødvendige under operationen for komplikationer under rejsen (ikke forudsat i den præoperative planlægning), behovet for mekanisk kredsløbsstøtte > 72 timer.

Prøvestørrelse: Prøvestørrelsen er blevet beregnet for det primære endepunkt: den maksimale serumlaktatværdi (Lmax). En foreløbig analyse blev udført på en stikprøvestørrelse på 128 på hinanden følgende patienter, der blev gennemgået elektiv hjertekirurgi på hjertekirurgiafdelingen ved AOUI i Verona (ca. 10 % af de årlige mængdetilfælde på vores institution). Alle patienter blev behandlet med standard MAP (standard of care), og den estimerede middelværdi af Lmax under CPB var 1,25 mmol/l med en standardafvigelse på 0,7 mmol/l. Med udgangspunkt i denne værdi blev en reduktion på -15 % af den gennemsnitlige Lmax betragtet som klinisk signifikant for hver sammenligning, der vil blive udført i undersøgelsen: Standard MAP vs High MAP (-15 %) forskel d=-0,19; Standard MAP vs patienttilpasset MAP (-15 %) forskel d=-19; Høj MAP vs patienttilpasset MAP (-15 %) forskel d=-19. Baseret på disse antagelser, udfører Mann-Whitneys ikke-parametriske test og overvejer en alfa på 0,05 sek. Bonferroni for alle de tre sammenligninger (korrigeret Alpha= 0,01667) og en styrke på 80 %, bør 300 patienter tilmeldes for hver gruppe, for i alt 900 patienter (PASS 14). For at tage højde for et potentielt frafald på 10 % bliver størrelsen 333 patienter pr. gruppe, herefter i alt 999 patienter. Antallet af patienter, som hvert af de deltagende centre skal rekruttere, er blevet beregnet ud fra det årlige antal tilfælde af hvert center: AUI Verona: 327 tilfælde (109 pr. gruppe); Ospedale Maggiore di Parma: 162 sager (54 pr. gruppe); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 tilfælde (77 pr. gruppe); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Spanien: 279 tilfælde (93 pr. gruppe). Patienter vil blive rekrutteret på hjertekirurgiafdelingen i hvert deltagende center. Rekruttering vil fortsætte, indtil det forventede samlede antal patienter er nået. Listen over randomisering vil blive genereret for hvert center ved hjælp af STATA statistisk software 14, af Clinical Research Unit af Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata i Verona. Randomiseringsmetoden med balancerede blokke vil blive brugt. Blokstørrelsen vil være på 6,9 eller 12 alt efter antallet af behandlingsgrupper.

Dataindsamling og -styring: Alle præoperative, intraoperative og postoperative procedurer er standardbehandling i hver hjertekirurgisk afdeling. Dataindsamlingen vil finde sted under patientens indlæggelse af forskerholdet i et dedikeret datablad. Alle data er opført i protokollen og vil blive hentet fra Hospitalets sundhedsinformationssystem. Et separat datablad med samme kodning vil blive brugt til de deltagende centre. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil alle dataark blive samlet i en unik database og analyseret af Promoting Center. Forskningsdata vil blive gemt ved hjælp af en undersøgelses identifikationskode for hver deltager. Nøglen til identifikationskodelisten vil kun være tilgængelig for forskerholdet under undersøgelsen og vil blive dokumenteret og sikret af hovedforskeren i henhold til forskningsretningslinjer efter afslutning af undersøgelsen. Ingen patientidentifikationsdetaljer vil blive rapporteret i publikationer. Dataindsamling og -styring vil være i overensstemmelse med EU-forordningen 2016/679, Privacy Code (D.lgs 196/03 s.m.i ) og Guide Lines af 24. juli 2008, og vil blive garanteret af arrangøren af ​​undersøgelsen. Arrangøren vil opbevare den originale papirdokumentation i mindst 7 år i overensstemmelse med LD 200/2007.

Statistiske metoder: Demografiske og kliniske karakteristika vil blive præsenteret som procent i tilfælde af ordinalvariable og som procenter, middelværdier, medianer og standardafvigelser og/eller interkvartilområde i tilfælde af kategoriske og/eller kvantitative variable. Pearson χ 2 og H-testen af ​​Kruskall Wallis vil blive brugt til enhver vurdering af forskelle mellem de tre grupper. For at evaluere undersøgelsens primære endepunkt vil Mann-Whitney-testen blive brugt til sammenligninger mellem grupper med en alfa lig med 0,01667. Mann-Whitney testen vil også blive brugt til at evaluere det sekundære endepunkt opnået ved AUC, mens Pearson χ 2 vil blive brugt til at sammenligne andelen af ​​tilfælde over og under serum laktat peak cut-off > 3 mmol. For at sammenligne de sekundære endepunkter i de tre grupper i henhold til variablerne, vil ANOVA eller ikke-parametrisk H-test af Kruskall Wallis blive brugt til kvantitative variable, mens Pearson χ 2 test vil blive udført for dikotome eller kategoriske variable. ANOVA for gentagne målinger, eller Friedman-testen eller mixed effects-modellen vil blive brugt til variabler indsamlet på forskellige tidspunkter. En p-værdi < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Både en Intention to Treat (ITT) og en per protokol (PP) analyse vil blive udført. Manglende data vil blive håndteret af forskellige dataimputeringsmetoder (IPW-invers sandsynlighedsvægtning og LCOF-Last-Observation-Carried-Forward metode) med følsomhedsanalyse.

Tilsyn og overvågning: Promotoren vil have ansvaret for studieledelsen. Dataovervågningsudvalget vil blive sammensat af arrangøren og de vigtigste efterforskere fra de deltagende centre, som mødes to gange om året for at kontrollere undersøgelsens hensigtsmæssighed ved at kontrollere dataene for mindst 40 % af patienterne. Eventuelle ændringer i undersøgelsesprotokollen vil blive meddelt til AOUI i Verona Institutional Review Board og de regionale etiske udvalg, der er ansvarlige for at godkende undersøgelsen.