Prova per confrontare diverse strategie di gestione della pressione arteriosa media durante il by-pass cardiopolmonare (MAP)

Contesto: la maggior parte delle operazioni di cardiochirurgia richiede un campo operatorio senza sangue e un cuore stabile (ad es. arresto cardioplegico). Per garantire la perfusione degli organi periferici durante il tempo di arresto cardioplegico, viene installato il bypass cardiopolmonare (CPB). Il CPB è un dispositivo biomedico, denominato anche macchina Cuore-polmone, che attraverso un circuito filtra e ossigena il sangue venoso proveniente dal paziente, restituendolo come sangue arterioso tramite una pompa meccanica. Il flusso sanguigno prodotto dal CPB è continuo, quindi la pressione prodotta è una pressione arteriosa media (MAP). La MAP può essere modulata da farmaci vasoattivi e/o anestetici durante il CPB, al fine di mantenere un'adeguata pressione di perfusione in tutti gli organi terminali, evitando ipoperfusione tissutale e ipossia. Quest'ultimo, infatti, può manifestarsi nel periodo postoperatorio come danno d'organo: ischemia cerebrale e conseguente danno neurologico transitorio o permanente, ischemia renale e conseguente danno renale acuto, oppure ischemia gastrointestinale. Di conseguenza, la gestione del MAP assume un ruolo cruciale. Un valore di 50-60 mmHg è stato storicamente accettato come MAP "gold standard", secondo i primi esperimenti e le pionieristiche indagini di cardiochirurgia. Tuttavia, negli ultimi decenni, il CPB è notevolmente cambiato grazie all'evoluzione della tecnologia e alla disponibilità di nuovi biomateriali. Pertanto, come già evidenziato dalle ultime Linee Guida europee, l'attuale gestione del CPB non può più fare riferimento a quegli studi pionieristici. Ad oggi, solo pochi studi monocentrici hanno focalizzato la loro attenzione sulla correlazione tra i valori di MAP durante il CPB e gli esiti della cardiochirurgia. Uno studio ha confrontato la MAP "ad alto target" (70-80 mmHg) con la MAP "standard" (50-60 mmHg) in termini di nuove lesioni cerebrali post-operatorie. Hanno riportato una maggiore incidenza di ictus (7,0% vs 1,1%; P=0,09) e mortalità (4,1% vs 0%; P=0,06) nella popolazione MAP "ad alto target" rispetto al gruppo "a basso target". Al contrario, un altro autore, ha riportato una riduzione (dal 12,9% al 4,8%) degli eventi cardiaci e neurologici maggiori nei pazienti trattati con MAP più elevato rispetto ai pazienti trattati con MAP "standard" durante intervento di bypass coronarico (CABG). Tuttavia, sono entrambi studi monocentrici, con campioni di piccole dimensioni; inoltre, la seconda riguarda solo i pazienti CABG. Infine, un terzo autore ha confrontato la MAP "alta" (80 mmHg) con la MAP "su misura per il paziente" (paragonabile alla MAP preoperatoria nel singolo paziente). Lo studio non ha mostrato differenze in termini di eventi cardiaci maggiori e neurologici (rispettivamente 11,7% e 12,6%), ma ha anche incluso solo pazienti sottoposti a intervento di CABG. Tuttavia, tutti gli studi sopra menzionati hanno mostrato evidenze contrastanti, senza raggiungere un vero consenso su quale dovrebbe essere il target MAP più adeguato durante il CPB.

Lo scopo del nostro studio randomizzato è quello di definire la migliore strategia per ottenere una "MAP ideale" durante il CPB, confrontando la "MAP standard" storicamente accettata (50-60 mmHg) con la "MAP alta" (70-80 mmHg) e con il "MAP a misura di paziente". Per indagare il rischio di ipoperfusione e valutare se la MAP durante il CPB è adeguata per evitare l'ipossia tissutale, il valore del lattato sierico sarà raccolto a diversi tempi, come indice di anaerobiosi tissutale/ipoperfusione. Ad oggi, diversi studi hanno analizzato l'andamento dei lattati intraoperatori e postoperatori e l'iperlattatemia si è dimostrata un fattore predittivo di mortalità e morbilità postoperatoria. In particolare, alcuni autori descrivono che un picco di lattati > 4 mmol/l durante il CPB è correlato alla mortalità post-operatoria. Un altro studio ha considerato un cut-off di 3 mmol/l, e anche in questo caso l'iperlattatemia durante il CPB è correlata a complicanze maggiori post-operatorie. Tuttavia, entrambi gli studi non danno informazioni sul valore preciso dei lattati raggiunti, né sull'intero andamento dei lattati rilasciati durante la CBP. Pertanto, a differenza degli studi precedenti, l'endpoint primario di questo studio sarà il valore di picco (valore assoluto) dei lattati sierici (Lmax) misurati durante il CPB.

Metodi: Partecipanti, interventi e risultati Contesto di studio: Centro coordinatore: Divisione di Cardiochirurgia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italia.

Centri partecipanti: Centro 1: Divisione di Cardiochirurgia dell'Ospedale Maggiore, Parma, Italia; Centro 2: Divisione di Cardiochirurgia dell'Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Italia.Centro 3: Divisione di Cardiochirurgia dell'Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcellona, ​​Spagna Descrizione dell'intervento: I gruppi di trattamento saranno: Gruppo 1: Standard MAP: MAP valori tra 50-60 mmHg come gruppo di controllo. Gruppo 2: MAP alta: valori MAP compresi tra 70 e 80 mmHg. Gruppo 3: MAP su misura per il paziente: MAP paragonabile alla MAP preoperatoria del paziente.

Procedure, preoperatorie: Giorno prima dell'intervento chirurgico:

• Raccolta del consenso informato per la partecipazione allo studio
• Randomizzazione
• Misurazione della MAP preoperatoria in ogni paziente arruolato, indipendentemente dal gruppo di assegnazione attraverso la randomizzazione.
• Campioni di sangue da valutare: emoglobina, ematocrito, globuli bianchi, piastrine, proteina C reattiva, lattato deidrogenasi, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivata, fibrinogeno e creatinina, lipasi, amilasi pancreatica, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina totale, bilirubina coniugata , bilirubina non coniugata, gamma-glutamiltransferasi, fosfatasi alcalina) e albumina
• Emogasanalisi arteriosa per valutare la lattatemia preoperatoria
• Calcolo dell'eGFR (secondo MDRD) per valutare la funzionalità renale preoperatoria
• Valutazione della mRS preoperatoria in caso di ictus nella storia amnesica. Intraoperatorio
• Monitoraggio intraoperatorio della MAP durante il CPB: all'inizio del CPB, ogni 20 minuti fino al minuto 300 e alla fine del CPB.
• ABG dopo intubazione orotracheale, all'inizio del CPB, ogni 20 minuti durante l'ECC (eventualmente fino al minuto 300), alla fine del CPB, alla fine dell'intervento. Dati raccolti: lattati come indice di perfusione d'organo, Hb e Hct.
• Monitoraggio in tempo reale e continuo dei gas respiratori durante il CPB suggestivo dell'andamento della perfusione, attraverso il sistema di monitoraggio dei parametri del sangue CDI ® 550 (Terumo Europe), raccolta dati relativi a Oxygen Delivery, Oxygen consume ed Oxygen removal, all'inizio del CPB, ogni 20 minuti (fino al minuto 300) e alla fine del CPB.
• Monitoraggio intraoperatorio della spettroscopia nel vicino infrarosso, NIRS definito come misurazione non invasiva del flusso sanguigno microcircolatorio cerebrale. I dati saranno raccolti all'induzione dell'anestesia, prima dell'incisione cutanea, all'inizio del CPB, ogni 20 minuti (fino al minuto 300), alla fine del CPB e alla fine dell'intervento chirurgico.
• Monitoraggio del CPB e dei tempi di cross-clamp aortico
• Calcolo del "Vasoactive-inotrop score" (VIS) che mette in relazione l'entità del supporto inotropo e/o vasoattivo.

Postoperatorio:

Giornata post-operatoria (POD) all'arrivo in Terapia Intensiva (ICU), POD 1 e 4:

• Campioni di chimica del sangue
• Calcolo dell'eGFR (secondo MDRD)
• Emogasanalisi all'arrivo in terapia intensiva, a 3-6-12-24 ore dall'intervento. Raccolta dati su: lattati sierici, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, calcolo del rapporto Pa/Fi
• Radiografia del torace e valutazione di eventuali danni polmonari attraverso il "Lung Injury Score" (LIS) di Murray
• Monitoraggio del tempo di estubazione (ore)
• Calcolo del VISmax
• Monitoraggio della funzione cardiaca postoperatoria al POD 4 attraverso la valutazione della LVEF
• Monitoraggio dell'ictus postoperatorio attraverso la "Scala Rankin modificata" (mRS).
• Valutazione del danno renale acuto attraverso la definizione di "Acute Kidney Injury" (AKIN)
• Monitoraggio dell'ischemia gastrointestinale
• Monitoraggio dei decessi in ospedale

Visita di controllo a 30 giorni dall'intervento:

• punteggio mRS
• Punteggio eGFR e AKIN
• LVEF
• Re-ospedalizzazione
• Morte per cause cardiovascolari o di altra natura. Tutte le procedure sopra elencate sono considerate lo standard di cura nella pratica clinica presso le Divisioni di Cardiochirurgia di tutti i Centri aderenti.

Se durante il periodo di studio si verificasse una delle seguenti situazioni cliniche in pazienti già arruolati, ciò costituirà motivo di esclusione del paziente dallo studio: revoca del consenso da parte del paziente, procedure aggiuntive non pianificate, necessarie durante l'intervento chirurgico per complicanze in itinere (non previsto nel piano preoperatorio), necessità di supporto circolatorio meccanico > 72 ore.

Dimensione del campione: la dimensione del campione è stata calcolata per l'endpoint primario: il valore massimo di lattato sierico (Lmax). Un'analisi preliminare è stata effettuata su un campione di 128 pazienti consecutivi sottoposti a cardiochirurgia elettiva presso la Divisione di Cardiochirurgia dell'AOUI di Verona (circa il 10% del volume annuo dei casi presso il nostro Istituto). Tutti i pazienti sono stati trattati con MAP standard (standard di cura) e la media stimata di Lmax durante CPB era di 1,25 mmol/l, con una deviazione standard di 0,7 mmol/l. A partire da questo valore, una riduzione del -15% della Lmax media è stata considerata clinicamente significativa per ogni confronto che verrà eseguito nello studio: differenza MAP standard vs MAP alta (-15%) d=-0,19; Differenza tra MAP standard e MAP personalizzata (-15%) d=-19; Differenza tra MAP elevata e MAP personalizzata (-15%) d=-19. Sulla base di questi presupposti, effettuando il test non parametrico di Mann-Whitney e considerando un alpha di 0.05 sec. Bonferroni per tutti e tre i confronti (Alpha corretto= 0.01667) e una potenza dell'80%, dovrebbero essere arruolati 300 pazienti per ogni gruppo, per un totale di 900 pazienti (PASS 14). Per tenere conto di un potenziale abbandono del 10%, la dimensione diventa di 333 pazienti per gruppo, quindi un totale di 999 pazienti. Il numero di pazienti che ciascun Centro Aderente dovrebbe reclutare è stato calcolato sulla base del volume annuo di casi di ciascun Centro: AOUI Verona: 327 casi (109 per gruppo); Ospedale Maggiore di Parma: 162 casi (54 per gruppo); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 casi (77 per gruppo); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Spagna: 279 casi (93 per gruppo). I pazienti saranno reclutati presso la Divisione di Cardiochirurgia di ciascun Centro Partecipante. Il reclutamento continuerà fino al raggiungimento del numero totale previsto di pazienti. La lista di randomizzazione sarà generata per ogni centro utilizzando il software statistico STATA 14, dall'Unità di Ricerca Clinica dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona. Verrà utilizzato il metodo di randomizzazione a blocchi bilanciati. La dimensione del blocco sarà di 6,9 o 12 a seconda del numero di gruppi di trattamento.

Raccolta e gestione dei dati: tutte le procedure preoperatorie, intraoperatorie e postoperatorie sono standard di cura in ogni Divisione di Cardiochirurgia. La raccolta dei dati avverrà durante il ricovero del paziente da parte del gruppo di ricerca in una scheda dedicata. Tutti i dati sono elencati nel protocollo e saranno recuperati dal sistema informativo sanitario dell'Ospedale. Per i Centri partecipanti verrà utilizzata una scheda separata con la stessa codifica. Al termine dello studio, tutte le schede saranno unificate in un unico database e analizzate dal Centro Promotore. I dati della ricerca verranno archiviati utilizzando un codice identificativo dello studio per ciascun partecipante. La chiave dell'elenco dei codici identificativi sarà disponibile solo per il gruppo di ricerca durante lo studio e sarà documentata e salvaguardata dal ricercatore principale secondo le linee guida della ricerca dopo il completamento dello studio. Nessun dettaglio identificativo del paziente verrà riportato nelle pubblicazioni. La raccolta e la gestione dei dati avverrà nel rispetto del Regolamento UE 2016/679, del Codice Privacy (D.lgs 196/03 s.m.i ), e delle Linee Guida del 24 luglio 2008, e sarà garantita dal promotore dello studio. Il Soggetto Promotore conserverà la documentazione cartacea originale per almeno 7 anni ai sensi del D.Lgs. 200/2007.

Metodi statistici: Le caratteristiche demografiche e cliniche saranno presentate come percentuale nel caso di variabili ordinali e come percentuali, medie, mediane e deviazioni standard e/o range interquartile nel caso di variabili categoriche e/o quantitative. Il Pearson χ 2 e il test H di Kruskall Wallis saranno utilizzati per qualsiasi valutazione delle differenze tra i tre gruppi. Per valutare l'endpoint primario dello studio verrà utilizzato il test di Mann-Whitney per i confronti tra gruppi con un alfa pari a 0,01667. Il test di Mann-Whitney sarà utilizzato anche per valutare l'endpoint secondario ottenuto dall'AUC, mentre il Pearson χ 2 sarà utilizzato per confrontare la proporzione di casi al di sopra e al di sotto del cut-off del picco di lattato sierico > 3mmol. Per confrontare gli endpoint secondari nei tre gruppi in base ai tipi di variabili, ANOVA o test H non parametrico di Kruskall Wallis verrà utilizzato per variabili quantitative, mentre il test Pearson χ 2 verrà eseguito per variabili dicotomiche o categoriali. ANOVA per misure ripetute, o il test di Friedman o il modello a effetti misti saranno utilizzati per variabili raccolte in diversi punti temporali. Un p-value <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Verranno eseguite sia un'analisi Intention to treat (ITT) che per protocollo (PP). I dati mancanti saranno trattati con diversi metodi di imputazione dei dati (IPW-inverse probability weighting e metodo LCOF-Last-Observation-Carried-Forward) con analisi di sensitività.

Supervisione e monitoraggio: il Promotore avrà la responsabilità della gestione dello studio. Il comitato di monitoraggio dei dati sarà costituito dal Promotore e dai Principal investigator dei Centri partecipanti che si incontreranno due volte l'anno per verificare l'opportunità dell'indagine, controllando i dati di un minimo del 40% dei pazienti. Eventuali modifiche al protocollo di studio saranno comunicate all'AOUI di Verona Institutional Review Board e ai Comitati etici regionali preposti all'approvazione dello studio.