Ensaio para comparar diferentes estratégias de gerenciamento da pressão arterial média durante a circulação extracorpórea (MAP)

Antecedentes: A maioria das operações de cirurgia cardíaca requer um campo operatório sem sangue e um coração estável (i.e. parada cardioplégica). Para garantir a perfusão dos órgãos periféricos durante o tempo de parada cardioplégica, é instalada a Circulação Extracorpórea (CEC). A CEC é um aparelho biomédico, também denominado máquina Coração-Pulmão, que, através de um circuito, filtra e oxigena o sangue venoso proveniente do paciente, devolvendo-o como sangue arterial por meio de uma bomba mecânica. O fluxo sanguíneo produzido pela CEC é contínuo, então a pressão produzida é uma Pressão Arterial Média (PAM). A PAM pode ser modulada por drogas vasoativas e/ou anestésicas durante a CEC, a fim de manter pressões de perfusão adequadas em todos os órgãos-alvo, evitando hipoperfusão tecidual e hipóxia. Este último, de fato, pode ocorrer no período pós-operatório como lesão de órgão: isquemia cerebral e consequentemente lesão neurológica transitória ou permanente, isquemia renal e conseqüentemente lesão renal aguda ou isquemia gastrointestinal. Consequentemente, a gestão do MAP adquire um papel crucial. Um valor de 50-60 mmHg tem sido historicamente aceito como o MAP "padrão ouro", de acordo com os primeiros experimentos e investigações pioneiras em cirurgia cardíaca. No entanto, nas últimas décadas, o CPB mudou notavelmente graças à evolução da tecnologia e disponibilidade de novos biomateriais. Portanto, conforme já destacado pelas últimas Diretrizes Europeias, a atual gestão da CEC não pode mais se referir a esses estudos pioneiros. Até o momento, poucos estudos unicêntricos focaram sua atenção na correlação entre os valores da PAM durante a CEC e os resultados da cirurgia cardíaca. Um estudo comparou a PAM de "alto alvo" (70-80 mmHg) com a PAM "padrão" (50-60 mmHg) em termos de novas lesões cerebrais pós-operatórias. Eles relataram uma maior incidência de AVC (7,0% vs 1,1%; P=0,09) e mortalidade (4,1% vs 0%; P=0,06) na população de MAP de "alto alvo" em comparação com o grupo de "baixo alvo". Por outro lado, outro autor relatou uma redução (de 12,9% para 4,8%) de eventos cardíacos e neurológicos maiores em pacientes tratados com PAM mais elevada em comparação com pacientes tratados com PAM "padrão" durante cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM). No entanto, ambos são estudos unicêntricos, com amostras pequenas; além disso, o segundo envolve apenas pacientes de CRM. Por fim, um terceiro autor comparou a PAM "alta" (80 mmHg) com a PAM "sob medida para o paciente" (comparável à PAM pré-operatória em um único paciente). O estudo não mostrou diferenças em termos de eventos cardíacos e neurológicos maiores (11,7% e 12,6%, respectivamente), mas também incluiu apenas pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica. No entanto, todos os estudos citados acima apresentam evidências conflitantes, sem que haja um real consenso sobre qual deve ser o alvo de MAP mais adequado durante a CEC.

O objetivo do nosso estudo randomizado é definir a melhor estratégia para obtenção de uma "PAM ideal" durante a CEC, comparando a "PAM padrão" historicamente aceita (50-60 mmHg) com a "PAM alta" (70-80 mmHg) e com o "MAP adaptado ao paciente". Para investigar o risco de hipoperfusão e avaliar se a PAM durante a CEC é adequada para evitar a hipóxia tecidual, o valor do lactato sérico será coletado em diferentes momentos, como índice de anaerobiose/hipoperfusão tecidual. Até o momento, vários estudos analisaram a tendência dos lactatos no intra e pós-operatório, e a hiperlactatemia demonstrou ser um fator preditivo de mortalidade e morbidade pós-operatória. Particularmente, alguns autores descrevem que um pico de lactato > 4 mmol/l durante a CEC relaciona-se com a mortalidade pós-operatória. Outro estudo considerou um ponto de corte de 3 mmol/l e, também neste caso, a hiperlactatemia durante a CEC relaciona-se com complicações pós-operatórias maiores. No entanto, ambos os estudos não fornecem informações sobre o valor preciso de lactato alcançado, nem sobre toda a tendência de lactato liberado durante a CEC. Portanto, diferentemente de estudos anteriores, o desfecho primário deste estudo será o valor de pico (valor absoluto) dos lactatos séricos (Lmax) medido durante a CEC.

Métodos: Participantes, intervenções e resultados Cenário do estudo: Centro coordenador: Divisão de Cirurgia Cardíaca, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Itália.

Centros Participantes: Centro 1: Divisão de Cirurgia Cardíaca do Ospedale Maggiore, Parma, Itália; Centro 2: Divisão de Cirurgia Cardíaca da Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay. Centro 3: Divisão de Cirurgia Cardíaca do Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Espanha Descrição da intervenção:Os grupos de tratamento serão:Grupo 1: Padrão MAP: MAP valores entre 50-60 mmHg como grupo controle. Grupo 2: PAM alta: valores de PAM entre 70-80 mmHg. Grupo 3: MAP adaptado ao paciente: MAP comparável ao MAP pré-operatório do paciente.

Procedimentos,Pré-operatório: Dia antes da cirurgia:

• Coleta de consentimento informado para participar do estudo
• Randomization
• Medição da PAM pré-operatória em todos os pacientes inscritos, independentemente do grupo designado por meio de randomização.
• Amostras de sangue para avaliar: Hemoglobina, Hematócrito, glóbulos brancos, plaquetas, proteína C reativa, lactato desidrogenase, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, fibrinogênio e creatinina, lipase, amilase pancreática, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina total, bilirrubina conjugada , bilirrubina não conjugada, gama-glutamiltransferase, fosfatase alcalina) e albumina
• Gasometria arterial para avaliação da lactatemia pré-operatória
• Cálculo de eGFR (de acordo com MDRD) para avaliar a função renal pré-operatória
• Avaliação de mRS pré-operatório em caso de acidente vascular cerebral na história amnéstica. intraoperatório
• Monitorização intraoperatória da PAM durante a CEC: no início da CEC, a cada 20 minutos até o minuto 300 e ao final da CEC.
• GAS após intubação orotraqueal, no início da CEC, a cada 20 minutos durante a CEC (eventualmente até o minuto 300), ao final da CEC, ao final da cirurgia. Dados coletados: lactatos como índice de perfusão de órgãos, Hb e Hct.
• Monitoramento em tempo real e contínuo dos gases respiratórios durante a CEC sugestivos da tendência perfusional, através do sistema de monitoramento de parâmetros sanguíneos CDI ® 550 (Terumo Europe), coleta de dados relacionados à Oxigen Delivery, Oxygen consum e Oxygen Extraction, no início da CEC, a cada 20 minutos (até o minuto 300) e ao final da CEC.
• Monitoramento intraoperatório de Espectroscopia de infravermelho próximo, NIRS definido como medição não invasiva do fluxo sanguíneo microcirculatório cerebral. Os dados serão coletados na indução anestésica, antes da incisão da pele, no início da CEC, a cada 20 minutos (até o minuto 300), ao final da CEC e ao final da cirurgia.
• Monitoramento dos tempos de CEC e pinçamento aórtico
• Cálculo do "escore vasoativo-inotrópico" (VIS) que relaciona a entidade de suporte inotrópico e/ou vasoativo.

Pós-operatório:

Dia pós-operatório (DPO) na chegada à Unidade de Terapia Intensiva (UTI), DPO 1 e 4:

• Amostras químicas do sangue
• Cálculo de eGFR (de acordo com MDRD)
• ABG na chegada na UTI, 3-6-12-24 horas após a cirurgia. Coleta de dados sobre: ​​lactato sérico, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, cálculo da relação Pa/Fi
• Radiografia de tórax e avaliação de eventual dano pulmonar através do Murray "Lung Injury Score" (LIS)
• Monitoramento do tempo de extubação (horas)
• Cálculo de VISmáx
• Monitorização da função cardíaca pós-operatória no 4º DPO através da avaliação da FEVE
• Monitoramento do AVC pós-operatório através da "Escala de Rankin modificada" (mRS).
• Avaliação da lesão renal aguda através da definição de "Lesão Renal Aguda" (AKIN)
• Monitoramento da isquemia gastrointestinal
• Acompanhamento do óbito hospitalar

Visita de acompanhamento aos 30 dias da cirurgia:

• pontuação mRS
• pontuação eGFR e AKIN
• FEVE
• Re-hospitalização
• Morte por causas cardiovasculares ou outras. Todos os procedimentos listados acima são considerados padrão de atendimento na prática clínica nas Divisões de Cirurgia Cardíaca de todos os Centros Participantes.

Caso alguma das seguintes situações clínicas ocorra durante o período do estudo em pacientes já inscritos, será motivo de exclusão do paciente do estudo: retirada do consentimento do paciente, procedimentos adicionais não planejados, necessários durante a cirurgia por complicações in itinere (não previsto no planejamento pré-operatório), necessidade de suporte circulatório mecânico > 72 horas.

Tamanho da amostra: O tamanho da amostra foi calculado para o endpoint primário: o valor máximo de lactato sérico (Lmax). Uma análise preliminar foi realizada em um tamanho de amostra de 128 pacientes consecutivos submetidos a cirurgia cardíaca eletiva na Divisão de Cirurgia Cardíaca da AOUI de Verona (cerca de 10% do volume anual de casos em nossa instituição). Todos os pacientes foram tratados com PAM padrão (padrão de atendimento) e a média estimada de Lmáx durante a CEC foi de 1,25 mmol/l, com desvio padrão de 0,7 mmol/l. A partir deste valor, uma redução de -15% da média Lmáx foi considerada clinicamente significativa para todas as comparações que serão realizadas no estudo: diferença PAM padrão x PAM alta (-15%) d=-0,19; Diferença de MAP padrão versus MAP personalizada (-15%) d=-19; diferença de MAP alta versus MAP personalizada (-15%) d=-19. Com base nessas suposições, realizando o teste não paramétrico de Mann-Whitney e considerando um alfa de 0,05 seg. Bonferroni para todas as três comparações (alfa corrigido= 0,01667) e um poder de 80%, 300 pacientes devem ser inscritos para cada grupo, para um total de 900 pacientes (PASS 14). Para contabilizar uma potencial desistência de 10%, o tamanho passa a ser de 333 pacientes por grupo, totalizando 999 pacientes. O número de doentes que cada Centro Participante deverá recrutar, foi calculado com base no volume anual de casos de cada Centro: AOUI Verona: 327 casos (109 por grupo); Ospedale Maggiore di Parma: 162 casos (54 por grupo); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 casos (77 por grupo); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Espanha: 279 casos (93 por grupo). Os pacientes serão recrutados na Divisão de Cirurgia Cardíaca de cada Centro Participante. O recrutamento continuará até que o número total esperado de pacientes seja atingido. A lista de randomização será gerada para cada centro usando o software estatístico STATA 14, pela Unidade de Pesquisa Clínica da Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata de Verona. Será utilizado o método de randomização de blocos balanceados. O tamanho do bloco será de 6,9 ​​ou 12 de acordo com o número de grupos de tratamento.

Coleta e gerenciamento de dados: Todos os procedimentos pré-operatórios, intraoperatórios e pós-operatórios são cuidados padrão em cada Divisão de Cirurgia Cardíaca. A coleta de dados ocorrerá durante a internação do paciente pela equipe de pesquisa em uma planilha dedicada. Todos os dados estão listados no protocolo e serão recuperados do sistema de informações de saúde do Hospital. Uma planilha separada com a mesma codificação será utilizada para os Centros Participantes. Ao final do estudo, todas as planilhas serão unificadas em um único banco de dados e analisadas pela Central de Propaganda. Os dados da pesquisa serão armazenados usando um código de identificação do estudo para cada participante. A chave para a lista de códigos de identificação só estará disponível para a equipe de pesquisa durante o estudo e será documentada e guardada pelo pesquisador principal de acordo com as diretrizes da pesquisa após a conclusão do estudo. Nenhum detalhe de identificação do paciente será relatado nas publicações. A recolha e gestão de dados serão feitas de acordo com o regulamento da UE 2016/679, o Código de Privacidade (D.lgs 196/03 s.m.i ), e as Orientações de 24 de julho de 2008, e serão garantidas pelo promotor do estudo. A Promotora guardará as documentações originais em papel por pelo menos 7 anos de acordo com a LD 200/2007.

Métodos estatísticos: As características demográficas e clínicas serão apresentadas como porcentagem no caso de variáveis ​​ordinais e como porcentagens, médias, medianas e desvios padrão e/ou intervalo interquartílico no caso de variáveis ​​categóricas e/ou quantitativas. O χ 2 de Pearson e o teste H de Kruskall Wallis serão utilizados para qualquer avaliação de diferenças entre os três grupos. Para avaliação do desfecho primário do estudo será utilizado o teste de Mann-Whitney para comparações entre grupos com alfa igual a 0,01667. O teste de Mann-Whitney também será utilizado para avaliar o endpoint secundário obtido pela AUC, enquanto o Pearson χ 2 será utilizado para comparar a proporção de casos acima e abaixo do ponto de corte do pico de lactato sérico > 3mmol. Para comparar os desfechos secundários nos três grupos de acordo com os tipos de variáveis, ANOVA ou teste H não paramétrico de Kruskall Wallis será usado para variáveis ​​quantitativas, enquanto o teste χ 2 de Pearson será realizado para variáveis ​​dicotômicas ou categóricas. ANOVA para medidas repetidas, ou teste de Friedman ou modelo de efeitos mistos serão usados ​​para variáveis ​​coletadas em diferentes momentos. Um valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Será realizada uma análise por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP). Os dados ausentes serão tratados por diferentes métodos de imputação de dados (peso de probabilidade inversa IPW e método LCOF-Last-Observation-Carried-Forward) com análise de sensibilidade.

Supervisão e acompanhamento: O Promotor terá a responsabilidade pela gestão do estudo. O comitê de monitoramento de dados será constituído pelo Promotor e pelos Pesquisadores Principais dos Centros Participantes que se reunirão duas vezes ao ano para verificar a adequação da investigação, verificando os dados de no mínimo 40% dos pacientes. Quaisquer alterações no protocolo do estudo serão comunicadas ao Conselho de Revisão Institucional da AOUI de Verona e aos Comitês de Ética Regionais responsáveis ​​pela aprovação do estudo.