Forsøk for å sammenligne ulike strategier for gjennomsnittlig arterielt trykkstyring under kardiopulmonal bypass (MAP)

Bakgrunn: De fleste hjertekirurgiske operasjoner krever et blodløst operasjonsfelt og et stødig hjerte (dvs. kardioplegistans). For å sikre perfusjon av perifere organer i løpet av den kardioplegiske arrestasjonstiden, er Cardipulmonary bypass (CPB) installert. CPB er en biomedisinsk enhet, også kalt Heart-Lung-maskin, som gjennom en krets filtrerer og oksygenerer venøst ​​blod som kommer fra pasienten, og gir det tilbake som arterielt blod gjennom en mekanisk pumpe. Blodstrømmen produsert av CPB er kontinuerlig, deretter er trykket som produseres et gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP). MAP kan moduleres av vasoaktive og/eller anestetiske legemidler under CPB, for å opprettholde et passende perfusjonstrykk i alle endeorganer, og unngå vevshyperfusjon og hypoksi. Sistnevnte kan faktisk oppstå i den postoperative perioden som organskade: cerebral iskemi og følgelig forbigående eller permanent nevrologisk skade, nyreiskemi og følgelig akutt nyreskade, eller gastrointestinal iskemi. Følgelig får ledelsen av MAP en avgjørende rolle. En verdi på 50-60 mmHg har historisk blitt akseptert som "gullstandard" MAP, ifølge de tidlige eksperimentene og banebrytende hjertekirurgiske undersøkelser. Imidlertid har CPB de siste tiårene endret seg bemerkelsesverdig takket være utviklingen av teknologi og tilgjengeligheten av nye biomaterialer. Derfor, som allerede fremhevet av de siste europeiske retningslinjene, kan den nåværende ledelsen av CPB ikke lenger referere til disse banebrytende studiene. Til dags dato har bare noen få enkeltsenterstudier fokusert oppmerksomheten deres på korrelasjonen mellom MAP-verdier under CPB og utfall av hjertekirurgi. En studie sammenlignet "høyt mål" MAP (70-80 mmHg) med "standard" MAP (50-60 mmHg) når det gjelder nye postoperative cerebrale skader. De rapporterte en høyere forekomst av hjerneslag (7,0 % mot 1,1 %; P=0,09) og dødelighet (4,1 % mot 0 %; P=0,06) i MAP-populasjonen med "høyt mål" sammenlignet med gruppen med lavt mål. Omvendt rapporterte en annen forfatter en reduksjon (fra 12,9 % til 4,8 %) av alvorlige hjerte- og nevrologiske hendelser hos pasienter behandlet med høyere MAP sammenlignet med pasienter behandlet med "standard" MAP under koronar bypassoperasjon (CABG). Imidlertid er de begge enkeltsenterstudier, med små utvalgsstørrelser; dessuten involverer den andre kun CABG-pasienter. Til slutt sammenlignet en tredje forfatter "høy-MAP" (80 mmHg) med "pasienttilpasset" MAP (sammenlignbar med preoperativ MAP hos enkeltpasienten). Studien viste ingen forskjeller når det gjelder store hjerte- og nevrologiske hendelser (henholdsvis 11,7 % og 12,6 %), men også studien inkluderte kun pasienter som gjennomgikk CABG-kirurgi. Imidlertid viste alle de ovennevnte studiene motstridende bevis, uten å oppnå en reell konsensus om hva som skulle være det mest passende MAP-målet under CPB.

Hensikten med vår randomiserte studie er å definere den beste strategien for å oppnå en "ideell MAP" under CPB, ved å sammenligne den historisk aksepterte "standard MAP" (50-60 mmHg) med "høy MAP" (70-80 mmHg) og med det "pasienttilpassede KARTET". For å undersøke risikoen for hypoperfusjon og for å evaluere om MAP under CPB er tilstrekkelig for å unngå vevshypoksi, vil serumlaktatverdien samles inn på forskjellige tidspunkter, som indeks for vevsanaerobiose/hypoperfusjon. Til dags dato har flere studier analysert trenden for laktater intraoperativt og postoperativt, og hyperlaktatemi har vist seg å være en prediktiv faktor for postoperativ mortalitet og morbiditet. Spesielt beskriver noen forfattere at en topp av laktater > 4 mmol/l under CPB er relatert til postoperativ dødelighet. En annen studie vurderte et cut-off på 3 mmol/l, og også i dette tilfellet er hyperlaktatemi under CPB relatert til postoperative store komplikasjoner. Begge studiene gir imidlertid ikke informasjon om den nøyaktige verdien av laktater som er oppnådd, heller ikke om hele trenden av laktater frigjort under CBP. Derfor, forskjellig fra tidligere studier, vil det primære endepunktet for denne studien være toppverdien (absolutt verdi) av serumlaktater (Lmax) målt under CPB.

Metoder: Deltakere, intervensjoner og resultater Studiesetting: Koordinatorsenter: Division of Cardiac Surgery, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Italia.

Deltakende sentre: Senter 1: Avdeling for hjertekirurgi ved Ospedale Maggiore, Parma, Italia; Senter 2: Divisjon for hjertekirurgi ved Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale, Udine, Itay. Senter 3: Divisjon for hjertekirurgi ved Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spania Intervensjonsbeskrivelse:Behandlingsgruppene vil være:Gruppe 1: Standard KART: KART verdier mellom 50-60 mmHg som kontrollgruppe. Gruppe 2: Høy MAP: MAP-verdier mellom 70-80 mmHg. Gruppe 3: Pasienttilpasset MAP: KART som kan sammenlignes med pasientens preoperative MAP.

Prosedyrer, Preoperativ: Dag før operasjon:

• Innhenting av informert samtykke for å delta i studien
• Randomisering
• Måling av preoperativ MAP hos hver påmeldte pasient, uavhengig av oppdragsgruppe gjennom randomisering.
• Blodprøver for å vurdere: Hemoglobin, hematokrit, hvite blodlegemer, blodplater, C-reaktivt protein, laktatdehydrogenase, protrombintid, aktivert partiell tromboplastintid, fibrinogen og kreatinin, lipase, bukspyttkjertelamylase, alaninaaminotransferase, biljuubin-transferase, aspartat, total biljuubin. , ukonjugert bilirubin, gamma-glutamyltransferase, alkalisk fosfatase) og albumin
• Arteriell blodgasstest for å evaluere preoperativ laktatemi
• Beregning av eGFR (i henhold til MDRD) for å evaluere preoperativ nyrefunksjon
• Evaluering av preoperativ mRS ved hjerneslag i amnestisk historie. Intraoperativt
• Intraoperativ overvåking av MAP under CPB: ved begynnelsen av CPB, hvert 20. minutt frem til minutt 300 og ved slutten av CPB.
• ABG etter orotrakeal intubasjon, ved begynnelsen av CPB, hvert 20. minutt under ECC (eventuelt til minutt 300), ved slutten av CPB, ved slutten av operasjonen. Data samlet inn: laktater som organperfusjonsindeks, Hb og Hct.
• Sanntid og kontinuerlig overvåking av luftveisgasser under CPB, noe som tyder på perfusjonstrenden, gjennom CDI ® 550 blodparameterovervåkingssystem (Terumo Europe), datainnsamling relatert til oksygentilførsel, oksygenforbruk og oksygenekstraksjon, ved begynnelsen av CPB, hver 20. minutter (til minutt 300) og på slutten av CPB.
• Intraoperativ overvåking av nær-infrarød spektroskopi, NIRS definert som ikke-invasiv måling av cerebral mikrosirkulatorisk blodstrøm. Data vil bli samlet inn ved anestesiinduksjon, før hudsnitt, ved begynnelsen av CPB, hvert 20. minutt (inntil minutt 300), ved slutten av CPB og ved slutten av operasjonen.
• Overvåking av CPB og aorta kryssklemmetider
• Beregning av "Vasoaktiv-inotropisk score" (VIS) som relaterer enheten til inotrop og/eller vasoaktiv støtte.

Postoperativt:

Postoperativ dag (POD) ved ankomst til intensivavdelingen (ICU), POD 1 og 4:

• Blodkjemiprøver
• Beregning av eGFR (i henhold til MDRD)
• ABG ved ankomst til ICU, 3-6-12-24 timer etter operasjonen. Datainnsamling om: serumlaktater, pH, paO2, paCO2, BE, HCO3-, beregning av Pa/Fi-forholdet
• Røntgen thorax og evaluering av eventuell lungeskade gjennom Murray "Lung Injury Score" (LIS)
• Overvåking av ekstuberingstid (timer)
• Beregning av VISmax
• Overvåking av postoperativ hjertefunksjon ved POD 4 gjennom evaluering av LVEF
• Overvåking av postoperativt slag gjennom "modified Rankin Scale" (mRS).
• Evaluering av akutt nyreskade gjennom definisjonen av "akutt nyreskade" (AKIN)
• Overvåking av gastrointestinal iskemi
• Overvåking av dødsfall på sykehus

Oppfølgingsbesøk 30 dager etter operasjonen:

• mRS-score
• eGFR og AKIN poengsum
• LVEF
• Gjeninnleggelse
• Død av kardiovaskulære eller andre årsaker. Alle prosedyrene oppført ovenfor regnes som standarden for omsorg i den kliniske praksisen ved hjertekirurgiavdelingene til alle deltakende sentre.

Hvis noen av følgende kliniske situasjoner oppstår i løpet av studieperioden hos pasienter som allerede er innrullert, vil dette være grunn til å ekskludere pasienten fra studien: tilbaketrekking av samtykke fra pasienten, ikke-planlagte tilleggsprosedyrer, nødvendig under operasjonen for komplikasjoner i reiseruten (ikke gitt i den preoperative planleggingen), behovet for mekanisk sirkulasjonsstøtte > 72 timer.

Prøvestørrelse: Prøvestørrelsen er beregnet for det primære endepunktet: maksimal serumlaktatverdi (Lmax). En foreløpig analyse ble utført på en prøvestørrelse på 128 påfølgende pasienter som gjennomgikk elektiv hjertekirurgi ved hjertekirurgiavdelingen ved AOUI i Verona (omtrent 10 % av de årlige volumetilfellene ved vår institusjon). Alle pasientene ble behandlet med standard MAP (standard of care) og estimert gjennomsnitt av Lmax under CPB var 1,25 mmol/l, med et standardavvik på 0,7 mmol/l. Med utgangspunkt i denne verdien ble en reduksjon på -15 % av gjennomsnittlig Lmax ansett som klinisk signifikant for hver sammenligning som vil bli utført i studien: Standard MAP vs High MAP (-15%) forskjell d=-0,19; Standard MAP vs pasienttilpasset MAP (-15 %) forskjell d=-19; Høy MAP vs pasienttilpasset MAP (-15 %) forskjell d=-19. Basert på disse forutsetningene, utfører Mann-Whitneys ikke-parametriske test og vurderer en alfa på 0,05 sek. Bonferroni for alle de tre sammenligningene (korrigert Alpha= 0,01667) og en styrke på 80 %, bør 300 pasienter registreres for hver gruppe, for totalt 900 pasienter (PASS 14). For å stå for et potensielt frafall på 10 %, blir størrelsen 333 pasienter per gruppe, deretter totalt 999 pasienter. Antall pasienter som hvert deltakende senter skal rekruttere, er beregnet basert på det årlige volumet av hvert senter: AUI Verona: 327 tilfeller (109 per gruppe); Ospedale Maggiore di Parma: 162 tilfeller (54 per gruppe); Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale di Udine: 231 tilfeller (77 per gruppe); Hospital Clinic de Barcelona, ​​Spania: 279 tilfeller (93 per gruppe). Pasienter vil bli rekruttert ved hjertekirurgiavdelingen til hvert deltakende senter. Rekrutteringen vil fortsette inntil forventet total antall pasienter er nådd. Listen over randomisering vil bli generert for hvert senter ved hjelp av STATA statistisk programvare 14, av Clinical Research Unit av Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata i Verona. Randomiseringsmetoden for balanserte blokker vil bli brukt. Blokkstørrelsen vil være på 6,9 eller 12 avhengig av antall behandlingsgrupper.

Datainnsamling og behandling: Alle preoperative, intraoperative og postoperative prosedyrer er standardbehandling i hver hjertekirurgisavdeling. Datainnsamlingen vil finne sted under pasientens sykehusinnleggelse av forskerteamet i et dedikert datablad. Alle data er oppført i protokollen og vil bli hentet fra Sykehusets helseinformasjonssystem. Et separat dataark med samme koding vil bli brukt for deltakende sentrene. På slutten av studien vil alle dataark bli samlet i en unik database og analysert av Promoting Center. Forskningsdata vil bli lagret ved hjelp av en studieidentifikasjonskode for hver deltaker. Nøkkelen til identifikasjonskodelisten vil kun være tilgjengelig for forskerteamet under studien og vil bli dokumentert og ivaretatt av hovedforsker i henhold til forskningsretningslinjene etter at studien er fullført. Ingen pasientidentifikasjonsdetaljer vil bli rapportert i publikasjoner. Datainnsamling og håndtering vil være i samsvar med EU-forordningen 2016/679, personvernkoden (D.lgs 196/03 s.m.i ), og retningslinjer fra 24. juli 2008, og vil bli garantert av arrangøren av studien. Arrangøren vil lagre den originale papirdokumentasjonen i minst 7 år i samsvar med LD 200/2007.

Statistiske metoder: Demografiske og kliniske karakteristika vil bli presentert i prosent ved ordinalvariabler og som prosenter, gjennomsnitt, medianer og standardavvik og/eller interkvartilområde ved kategoriske og/eller kvantitative variabler. Pearson χ 2 og H-testen av Kruskall Wallis vil bli brukt for enhver vurdering av forskjeller mellom de tre gruppene. For å evaluere det primære endepunktet til studien vil Mann-Whitney-testen bli brukt for sammenligninger mellom grupper med en alfa lik 0,01667. Mann-Whitney-testen vil også bli brukt til å evaluere det sekundære endepunktet oppnådd ved AUC, mens Pearson χ 2 vil bli brukt til å sammenligne andelen tilfeller over og under serumlaktat-toppgrensen > 3 mmol. For å sammenligne de sekundære endepunktene i de tre gruppene i henhold til typene av variabler, vil ANOVA eller ikke-parametrisk H-test av Kruskall Wallis brukes for kvantitative variabler, mens Pearson χ 2 test vil bli utført for dikotome eller kategoriske variabler. ANOVA for gjentatte mål, eller Friedman-testen eller mixed effects-modellen vil bli brukt for variabler samlet inn på forskjellige tidspunkter. En p-verdi < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant. Både en Intention to Treat (ITT) og per protokoll (PP) analyse vil bli utført. Manglende data vil bli håndtert av ulike dataimputeringsmetoder (IPW-invers sannsynlighetsvekting og LCOF-Last-Observation-Carried-Forward metode) med sensitivitetsanalyse.

Tilsyn og overvåking: Arrangøren vil ha ansvaret for studieledelsen. Dataovervåkingskomiteen vil bli satt sammen av arrangøren og hovedetterforskerne for de deltakende sentrene, som vil møtes to ganger i året for å sjekke om undersøkelsen er hensiktsmessig, ved å kontrollere dataene til minimum 40 % av pasientene. Eventuelle endringer i studieprotokollen vil bli kommunisert til AOUI ved Verona Institutional Review Board og de regionale etiske komiteene som er ansvarlige for å godkjenne studien.