デンマークの家族性高コレステロール血症組織化冠動脈スクリーニング試験 (DANFOCOS)

序章：

家族性高コレステロール血症 (FH) は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患 (ASCVD) の最も一般的な遺伝的原因であり、有病率は 1/200 です。 30.000以上 デンマークの患者は FH であると予想されますが、これらの患者のほとんどは診断されていません。

FH 患者は、バックグラウンド集団と比較して、冠動脈疾患のリスクが最大 13 倍高い可能性があります。 ただし、FH は適切な脂質低下治療で治療することができ、脂質低下治療を早期に開始することで、ASCVD のリスクを FH のない個人と同等に下げることができます。 早期診断と生活習慣改善療法および脂質低下治療の開始は、FH 患者とその罹患者の近親者における ASCVD のリスクを下げるために非常に重要です。 しかし、冠動脈アテローム性動脈硬化症の客観的な尺度を使用したリスク層別化を使用して、他よりも集中的な脂質低下治療を必要とする FH 患者を特定できるかどうかについては、限られた知識しかありません。

FH は、低比重リポタンパク質 - コレステロール (LDL-C) が著しく上昇している個人、または早期 ASCVD の家族で疑われるべきです。 FH の診断は、ほとんどの場合、Simon Broome Criteria や Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) Criteria などの臨床スコアに基づいて行われます。これらの基準には、FH の確定診断を行う上で重要な部分として、病原性 FH 変異の遺伝子検査に関する情報が含まれています。 .

ほとんどの FH 患者の脂質低下治療には、スタチンとエゼチミブが含まれます。 プロプロテイン-コンベルターゼ-ズブチリシン/ケキシン 9 型 (PCSK9) 阻害剤は非常に強力で、アテローム硬化性プラークを減少させることが示されていますが、これらの薬剤は現在非常に高価であり、一次予防の文脈で FH 患者に使用することは患者に限定されています。標準的な治療にもかかわらず、LDL-Cが非常に上昇しています。

しかし、FH は未診断のままであり、早期の ASCVD と死亡につながります。 したがって、治療を最適化するために、無症候性 FH 患者における ASCVD の最適化されたスクリーニングが必要です。

スペインの SAFEHEART 研究は、より多くの FH 患者集団を冠動脈造影および ASCVD の非造影 CT スキャンでスクリーニングした最初の研究でした。 この研究では、440人のFH患者が含まれ、冠動脈CTでスクリーニングされ、心血管疾患の発症について最大3年間追跡されました。 興味深いことに、この研究では、脂質低下治療を受けている患者でさえ、CTスキャンによって視覚化された冠動脈アテローム性動脈硬化の有意な有病率が示され、冠動脈カルシウムが存在する人口の55％がありました. 冠動脈アテローム性動脈硬化症は、心血管イベントのリスク増加と関連しており、この研究では、無症候性 FH 患者のリスク層別化に冠動脈 CT スクリーニングが有益である可能性があり、体系的なスクリーニングが FH 患者に利益をもたらす可能性があると結論付けられました。

ただし、無症候性 FH 患者の冠動脈アテローム性動脈硬化症の CT スクリーニングがデンマークの設定でリスク層別化と治療の最適化の可能性があるかどうかは未定のままです。 最近発表された DANCAVAS の 5 年間の結果では、65 ～ 69 歳の男性の全死因死亡率に対する CT スクリーニングの利点が明らかになり、これは虚血性心疾患のリスクが高い若い患者をスクリーニングする理論的根拠を裏付けています。 デンマークでは、2000 年に 88 人の FH 患者を含む非造影冠動脈 CT を用いたマイナーな研究が行われ、年齢調整冠動脈カルシウム スコア (CACS) が ASCVD と強く関連していると結論付けられましたが、より大きな集団の調査はまだ行われていません。

目的：

この研究では、冠動脈 CT スクリーニングにより、デンマーク南部地域の FH 患者における無症候性冠動脈アテローム性動脈硬化症の有病率を調査します。 無症候性冠動脈アテローム性動脈硬化症の定義は、さまざまな年齢層の FH 患者 100 人を対象に、冠動脈カルシウム スコア（CACS）、狭窄の重症度、プラーク組成、LDL-C を説明するパイロット研究を通じて、最終的に解決される予定です。

さらに、参加者は無作為化され、スクリーニング時に冠状動脈の画像が表示されます。 スクリーニングから 1 年後の LDL-C と喫煙状況の変化は、最適な治療の指標として評価されます。

最後に、治験責任医師は、PCSK9 阻害剤による脂質低下治療を強化する将来の介入研究の候補となる被験者をスクリーニングします。

研究者らは、FH 患者の約 50% が 50 歳になる前に無症候性アテローム性動脈硬化症を患っており、冠動脈 CT スクリーニングを使用して、無症候性冠動脈アテローム性動脈硬化症の存在に従って FH 患者を層別化し、LDL-C を調整することにより、脂質低下治療を最適化できると仮定しています。治療目標。 さらに、研究者は、患者の冠動脈の可視化が、スクリーニングの 1 年後に LDL-C の減少と喫煙の減少に関連しているという仮説を立てています。

方法：

3.1 設計: このプロジェクトには、オーデンセ大学病院の心臓病科で実施される横断的なパイロット研究と、南デンマーク地域の心臓病学科と協力したより大きな地域の横断研究が含まれます。 さらに、研究には組み込まれたランダム化比較試験（RCT）が含まれます。

3.2 介入: これは、無症候性 FH 患者を冠動脈 CT でスクリーニングする主要な横断的研究であり、無症候性アテローム性動脈硬化症の有病率を説明しています。 冠動脈CTスキャンは、最適な画像品質のためのローカルガイドラインに従って実行されます。画像分析は、CACS分析用の標準ソフトウェア（Synovia、Siemens Healthineersソリューション、Forcheim Tyskland）およびAutoplaqソフトウェア（Cedars Sinai Medical Center、LA、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）。

この研究には、冠動脈 CT 画像を見るかどうかを患者に無作為に割り付け、コレステロールと喫煙状態への影響を評価する埋め込み RCT が含まれます。 質問は、CT スキャンの前と CT スキャンの 1 年後に完了します。

3.2.1 パイロット研究 最初に、100 人の患者を対象としたパイロット研究が、オーデンセ大学病院の心臓病科で実施されます。 適格な患者は、最初の連絡時または脂質クリニックでのフォローアップ中に特定されます。 資格のある患者は、試験に関する情報を含むメール/手紙で試験への参加に招待されます。 彼/彼女が研究に参加する意思がある場合は、最初の来院時にインフォームド コンセントが得られ、心エコー検査、大腿動脈および頸動脈の超音波検査、ECG が実施され、血液サンプル (脂質プロファイル、Hba1c、TSH、肝臓および腎臓のパラメーター) が行われます。造影剤の有無にかかわらず、冠動脈 CT の前に収集されます。 調査員は、20～70 歳の年齢と性別が均等に分布する患者を募集することを目指しています。

パイロット研究の目的は、さまざまな年齢層の無症候性男性および女性における冠動脈アテローム性動脈硬化症の有病率を調査し、地域横断研究を計画するための知識を提供することです。

3.2.2 地域横断研究 地域横断研究では、FH と診断された適格な患者が、全国患者登録簿を通じて、また地元の脂質クリニックと協力して特定されます。 研究者は、約 1000 人が適格であり、600 人が研究に参加すると見積もっています。 適格な患者は、外来連絡先で、または試験に関する情報を含むメール/手紙で試験に参加するよう招待されます。 研究への招待の年齢層は、パイロット研究の結果に応じて決定されますが、おそらく 30 ～ 70 歳です。 彼/彼女が研究に参加する意思がある場合は、最初の訪問時にインフォームドコンセントが得られ、心エコー検査、大腿動脈と頸動脈の超音波検査、ECG が実行され、血液サンプル (脂質プロファイル、Hba1c、TSH、肝臓と腎臓のパラメーター) が得られます。冠動脈 CT の前に収集されます。

3.2.3 埋め込まれたRCT。 地域横断研究からの 200 人の患者は、冠状動脈 CT 画像を見るかどうかに無作為に割り付けられます。 フォローアップは1年後、LDL-Cを測定し、アンケートで喫煙状況を評価します。 結果は、2 つのグループ間の喫煙者であるオッズ比 (OR) として定義される LDL-C と喫煙者である確率の違いになります。

3.3 サンプルサイズ: 目標は、将来の薬理学的介入研究に 400 人の患者を含めることです。 したがって、治験責任医師は、薬理学的介入研究で 25% の除外/ドロップアウトを考慮して、地域横断研究に 600 人の患者を含めることを目指しています。

3.4 無作為化 パイロット研究と地域横断研究の両方で、患者は冠動脈 CT 画像を見るかどうかで無作為化されます。 LDL-Cレベルと喫煙状況は、1年後に評価されます。 エンドポイントを分析する治験責任医師は、患者が CT を見たかどうかを知ることができません。

3.5 統計分析 パイロット研究では、CACS の中央値、プラーク組成 (軟質プラークと石灰化プラークの比率)、狭窄の重症度、および LDL-C レベルについて説明します。

冠動脈 CT スクリーニングから 1 年後の LDL-C 変化と喫煙状況に関する統計分析と、冠動脈画像を見るかどうかの無作為化は、STATA によって行われます。

3.5.1 数値結果: 1 年後の LDL-C レベルと 1 日あたりの喫煙本数の変化について、冠状動脈の画像を表示するグループと画像を表示しないグループの平均値の差は、スチューデントの T 検定によって計算されます。 .

3.5.2 バイナリ結果: ランダム化から 1 年後の冠動脈画像検査の有無に対する喫煙状態について、喫煙者である確率 (OR) として定義される喫煙者である確率は、カイ 2 乗検定によって計算されます。

倫理：

1 回の非造影心臓 CT スキャンの平均線量は 1 mSv であり、追加の造影心臓 CT スキャンの平均線量は 3 mSv です。

したがって、DANFOCOS パイロット研究の 100 人の参加者は、造影剤 1 回と非造影剤 1 回の心臓 CT スキャンに対応する 4 mSv を受けることになります。

比較のために、デンマークの年間バックグラウンド放射線量は 3 mSv であり、放射線作業員の年間平均限度は 20 mSv です。 全体として、早期のアテローム硬化性疾患を発見し、治療を改善する可能性があるという利点は、放射線量を上回ると考えられています。

組織：

このプロジェクトは、MD の PhD プログラムの一環として、オーデンセ大学病院の心臓病科から開始されました。 ヤコブ・ノルド このプロジェクトは、南デンマーク大学の臨床研究所に関連付けられます。

運営委員会は、主な監督者であるフィン ルンド ヘンリクセン准教授 (PI、心臓病科 OUH) で構成されます。 Axel Diederichsen 教授 (心臓病科 OUH)、准教授 Kristian Altern Øvrehus (心臓病科 OUH)、PhD Christian Sørensen Bork (心臓病学科 AAUH)。 MD。 Jakob Knold (心臓病科 OUH)。 データの登録は、REDCap を介して実行され、デンマーク南部のオーデンセ患者データ探索ネットワーク (OPEN) の下のサーバーに直接記録され、安全に保管されます。