丹麦家族性高胆固醇血症有组织的冠状动脉筛查试验 (DANFOCOS)

介绍：

家族性高胆固醇血症 (FH) 是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 最常见的遗传原因，患病率为 1/200。 超过 30.000 预计丹麦的患者会患有 FH，但是，这些患者中很少有人被诊断出来。

与背景人群相比，FH 患者患冠状动脉疾病的风险可能高达 13 倍。 然而，FH 可以通过适当的降脂治疗来治疗，早期开始降脂治疗可以降低 ASCVD 的风险，与没有 FH 的个体相当。 早期诊断和开始生活方式改变疗法和降脂治疗对于降低 FH 患者及其受影响亲属的 ASCVD 风险至关重要。 然而，关于使用冠状动脉粥样硬化客观测量的风险分层是否可用于识别比其他人需要更强化降脂治疗的 FH 患者，知识有限。

低密度脂蛋白 - 胆固醇 (LDL-C) 严重升高且患有早发性 ASCVD 的个体或家族中应怀疑 FH。 FH 的诊断通常基于临床评分，例如 Simon Broome 标准或 Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) 标准，它们都包括关于致病性 FH 突变基因检测的信息，作为明确诊断 FH 的重要部分.

大多数FH患者的降脂治疗包括他汀类药物和依折麦布。 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 型 9 (PCSK9) 抑制剂非常有效，已被证明可以减少动脉粥样硬化斑块，但这些药物目前非常昂贵，在一级预防的情况下，它们在 FH 患者中的使用仅限于患者尽管进行了标准治疗，但 LDL-C 仍然升高。

然而，FH 仍未得到诊断，导致早发 ASCVD 和死亡。 因此，需要优化无症状 FH 患者的 ASCVD 筛查以优化治疗。

西班牙 SAFEHEART 研究是第一项通过冠状动脉造影和非造影 CT 扫描筛查 ASCVD 的大量 FH 患者的研究。 在这项研究中，440 名 FH 患者被纳入并使用冠状动脉 CT 进行筛查，并随访最多 3 年以了解心血管疾病的发展情况。 有趣的是，这项研究显示冠状动脉粥样硬化的显着患病率通过 CT 扫描可见，即使在接受降脂治疗的患者中也是如此，其中 55% 的人群存在冠状动脉钙化。 冠状动脉粥样硬化与心血管事件风险增加相关，研究得出结论，冠状动脉 CT 筛查可能有益于无症状 FH 患者的风险分层，系统筛查可能有益于 FH 患者。

然而，在丹麦，无症状 FH 患者冠状动脉粥样硬化的 CT 筛查是否具有风险分层和优化治疗的潜力仍未确定。 最近发表的 DANCAVAS 5 年结果发现 CT 筛查对 65-69 岁男性的全因死亡率有好处，这支持了筛查缺血性心脏病高危年轻患者的基本原理。 丹麦在 2000 年对 88 名 FH 患者进行了一项非造影冠状动脉 CT 的小型研究，得出的结论是年龄校正冠状动脉钙化评分 (CACS) 与 ASCVD 密切相关，但对更大人群的调查仍有待完成。

目的：

本研究将通过冠状动脉 CT 筛查调查丹麦南部地区 FH 患者无症状冠状动脉粥样硬化的患病率。 亚临床冠状动脉粥样硬化的定义将通过一项描述冠状动脉钙化评分 (CACS)、狭窄严重程度、斑块组成和 LDL-C 的初步研究最终确定，该研究涉及 100 名不同年龄组的 FH 患者。

此外，参与者将被随机分配以在筛选时查看他们的冠状动脉成像。 筛选后一年 LDL-C 和吸烟状况的变化将作为优化治疗的指标进行评估。

最后，研究人员将筛选受试者作为未来干预研究的候选对象，使用 PCSK9 抑制剂进行强化降脂治疗。

研究者假设大约50%的FH患者在50岁之前有亚临床动脉粥样硬化，冠状动脉CT筛查可以根据亚临床冠状动脉粥样硬化的存在对FH患者进行分层并调整LDL-C，从而优化降脂治疗。治疗目标。 此外，研究人员假设，患者冠状动脉的可视化与 LDL-C 的降低和筛选后一年吸烟的减少有关。

方法：

3.1 设计：该项目包括将在欧登塞大学医院心脏病科进行的横断面试点研究，以及与丹麦南部地区心脏病科合作进行的更大范围的区域横断面研究。 此外，该研究将包括一项嵌入式随机对照试验 (RCT)。

3.2 干预：这是一项主要的横断面研究，通过冠状动脉 CT 筛查无症状 FH 患者，描述亚临床动脉粥样硬化的患病率。 冠状动脉 CT 扫描将根据当地指南进行以获得最佳成像质量，图像分析将使用用于 CACS 分析的标准软件（Synovia、Siemens Healthineers 解决方案、Forcheim Tyskland）和 Autoplaq 软件（Cedars Sinai Medical Center, LA, California,美国）。

该研究将包括一项随机化随机对照试验，让患者随机查看或不查看他们的冠状动脉 CT 图像，评估对胆固醇和吸烟状况的影响。 问卷将在 CT 扫描前和 CT 扫描后一年完成。

3.2.1 试点研究 最初将在欧登塞大学医院心脏病科对 100 名患者进行试点研究。 符合条件的患者将在第一次接触或在脂质诊所进行随访时确定。 符合条件的患者将通过包含有关试验信息的邮件/信件被邀请参加试验。 如果他/她愿意参加研究，则在第一次就诊时获得知情同意，并进行超声心动图检查、股动脉和颈动脉超声检查以及心电图检查和血液样本（脂质谱、Hba1c、TSH、肝肾参数）在有或没有造影剂的冠状动脉 CT 之前收集。 研究人员旨在招募 20-70 岁年龄和性别均匀分布的患者。

初步研究的目的是调查不同年龄组无症状男性和女性冠状动脉粥样硬化的患病率，为规划区域横断面研究提供知识。

3.2.2 区域横断面研究 在区域横断面研究中，诊断为 FH 的合格患者将通过国家患者登记处并与当地脂质诊所合作确定。 研究人员估计大约有 1000 人符合条件，并且有 600 人将参与该研究。 符合条件的患者将被邀请通过门诊联系人或包含有关试验信息的邮件/信件参加试验。 邀请参加研究的年龄组将根据试点研究的结果确定，可能是 30-70 岁。 如果他/她愿意参加研究，将在第一次就诊时获得知情同意，并进行超声心动图检查、股动脉和颈动脉超声检查、心电图检查和血样检查（脂质谱、Hba1c、TSH、肝肾参数）将在冠状动脉 CT 之前收集。

3.2.3 嵌入式随机对照试验。 来自区域横断面研究的 200 名患者将被随机分配以查看或不查看他们的冠状动脉 CT 图像。 一年后将进行随访，通过调查测量低密度脂蛋白胆固醇和评估吸烟状况。 结果将是 LDL-C 的差异和成为吸烟者的可能性，定义为两组之间成为吸烟者的优势比 (OR)。

3.3 样本量：目的是在未来的药理干预研究中纳入 400 名患者。 因此，研究人员的目标是在区域横断面研究中纳入 600 名患者，并考虑到药物干预研究中 25% 的排除/退出。

3.4 随机化 在试点研究和区域横断面研究中，患者将被随机分配到是否看到他们的冠状动脉 CT 图像。 一年后将评估 LDL-C 水平和吸烟状况。 分析终点的研究者将不知道患者是否看过那里的 CT。

3.5 统计分析 初步研究将描述中位 CACS、斑块组成（软斑块与钙化斑块的比例）、狭窄严重程度和 LDL-C 水平。

STATA 将对冠状动脉 CT 筛查和随机分配至是否进行冠状动脉成像后一年的 LDL-C 变化和吸烟状况进行统计分析。

3.5.1 数值结果：对于一年后LDL-C水平和每天吸烟数量的变化，通过Students T检验计算冠状动脉成像组和未看到冠状动脉成像组之间的均值差异.

3.5.2 二元结果：对于随机化后一年的吸烟状况，看冠状动脉成像与否，将通过卡方检验计算吸烟者的概率，定义为吸烟者的比值比 (OR)。

伦理：

一次非造影心脏 CT 扫描的平均剂量为 1 mSv，而另一次造影心脏 CT 扫描的平均剂量为 3 mSv。

因此，DANFOCOS 试点研究的 100 名参与者将接受 4 mSv，对应于一次对比和一次非对比心脏 CT 扫描。

相比之下，丹麦每年的本底辐射剂量为 3 毫希沃特，辐射工作者的年平均限值为 20 毫希沃特。 总的来说，发现早期动脉粥样硬化疾病并有可能改善治疗的好处被认为超过了辐射剂量。

组织：

该项目由欧登塞大学医院的心脏病科发起，是 MD 博士项目的一部分。 雅各布·诺尔德。 该项目将与南丹麦大学的临床研究所相关联。

指导委员会将由主要主管 Finn Lund Henriksen 副教授（PI，心脏病学系 OUH）组成。 Axel Diederichsen 教授（OUH 心脏病学系）、Kristian Altern Øvrehus 副教授（OUH 心脏病学系）、Christian Sørensen Bork 博士（AAUH 心脏病学系）。 医学博士。 Jakob Knold（OUH 心脏病学系）。 数据注册将通过 REDCap 执行，并直接在丹麦南部地区欧登塞患者数据探索网络 (OPEN) 下的服务器上进行日志记录和安全存储。