Ensayo de cribado coronario organizado de hipercolesterolemia familiar danesa (DANFOCOS)

Introducción:

La hipercolesterolemia familiar (FH) es la causa hereditaria más común de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) con una prevalencia de 1/200. Más de 30.000 Se espera que los pacientes en Dinamarca tengan HF, sin embargo, pocos de estos pacientes son diagnosticados.

Los pacientes con HF pueden tener hasta 13 veces más riesgo de enfermedad de las arterias coronarias en comparación con la población general. Sin embargo, la FH se puede tratar con un tratamiento hipolipemiante apropiado, y el inicio temprano del tratamiento hipolipemiante puede reducir el riesgo de ASCVD para que sea comparable con las personas sin FH. El diagnóstico temprano y el inicio de terapias que modifican el estilo de vida y el tratamiento hipolipemiante son de gran importancia para reducir el riesgo de ASCVD en pacientes con HF y sus familiares afectados. Sin embargo, existe un conocimiento limitado sobre si la estratificación del riesgo mediante medidas objetivas de la aterosclerosis de las arterias coronarias se puede utilizar para identificar a los pacientes con HF que requieren un tratamiento hipolipemiante más intensivo que otros.

Se debe sospechar HF en individuos con colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) severamente elevado en o en familias con ASCVD prematura. Un diagnóstico de HF se basa con mayor frecuencia en puntajes clínicos como los Criterios de Simon Broome o los Criterios de la Red Clínica Holandesa de Lípidos (DLCN), que incluyen información sobre pruebas genéticas para mutaciones patógenas de FH como una parte importante para hacer un diagnóstico definitivo de HF .

El tratamiento hipolipemiante en la mayoría de los pacientes con HF incluye estatinas y ezetimiba. Los inhibidores de la proproteína-convertasa-subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) son muy potentes y se ha demostrado que reducen las placas ateroscleróticas, pero actualmente estos agentes son muy costosos y su uso en pacientes con HF en el contexto de la prevención primaria se limita a pacientes con LDL-C muy elevado a pesar del tratamiento estándar.

Sin embargo, la FH permanece infradiagnosticada, lo que resulta en ASCVD prematura y muerte. Por lo tanto, existe la necesidad de optimizar el cribado de ASCVD en pacientes con HF asintomáticos para optimizar el tratamiento.

El estudio español SAFEHEART fue el primero en examinar una población más grande de pacientes con HF con TC coronaria con contraste y sin contraste para ASCVD. En este estudio, 440 pacientes con FH fueron incluidos y examinados con TC coronaria y seguidos durante un máximo de 3 años para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Curiosamente, este estudio mostró una prevalencia significativa de aterosclerosis coronaria visualizada por tomografía computarizada, incluso en pacientes con tratamiento hipolipemiante, con el 55% de la población con calcio coronario presente. La aterosclerosis coronaria se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, y el estudio concluyó que la detección por TC coronaria puede ser beneficiosa en la estratificación del riesgo de pacientes con HF asintomáticos, y que la detección sistemática podría beneficiar potencialmente a los pacientes con HF.

Sin embargo, sigue sin resolverse si el cribado por TC de aterosclerosis coronaria en pacientes asintomáticos con HF tiene potencial en un entorno danés para la estratificación del riesgo y la optimización del tratamiento. El resultado de 5 años de DANCAVAS, recientemente publicado, encontró un beneficio de la detección por TC en la mortalidad por todas las causas entre hombres de 65 a 69 años, y esto respalda la justificación para evaluar a pacientes más jóvenes con alto riesgo de cardiopatía isquémica. Se realizó un estudio menor con TC coronaria sin contraste en Dinamarca que incluyó a 88 pacientes con FH en 2000, y concluyó que la puntuación de calcio arterial coronario (CACS) ajustada por edad estaba fuertemente asociada con ASCVD, sin embargo, aún no se ha realizado una investigación de una población más grande.

Objetivo:

Este estudio investigará la prevalencia de la aterosclerosis coronaria asintomática en pacientes con HF en la región del sur de Dinamarca mediante la exploración por TC coronaria. La definición de aterosclerosis coronaria subclínica se establecerá finalmente a través de un estudio piloto que describa la puntuación de calcio arterial coronario (CACS), la gravedad de la estenosis, la composición de la placa y el LDL-C en 100 pacientes con HF en diferentes grupos de edad.

Además, los participantes serán asignados al azar para ver sus imágenes coronarias en la selección. El cambio en el nivel de LDL-C y el tabaquismo un año después de la selección se evaluará como un indicador para optimizar el tratamiento.

Por último, los investigadores buscarán sujetos que sean candidatos para un futuro estudio de intervención con un tratamiento hipolipemiante intensificado con inhibidores de PCSK9.

Los investigadores plantean la hipótesis de que aproximadamente el 50 % de los pacientes con HF tienen aterosclerosis subclínica antes de los 50 años, y que la exploración por TC coronaria se puede utilizar para optimizar el tratamiento hipolipemiante estratificando a los pacientes con HF según la presencia de aterosclerosis coronaria subclínica y ajustando el C-LDL objetivos de tratamiento. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que la visualización de las arterias coronarias del paciente se asocia con una reducción del LDL-C y una reducción del tabaquismo un año después de la selección.

Método:

3.1 Diseño: El proyecto incluye un estudio piloto transversal que se llevará a cabo en el Departamento de Cardiología del Hospital Universitario de Odense y un estudio transversal regional más grande, en cooperación con los departamentos de cardiología en la Región del Sur de Dinamarca. Además, el estudio incluirá un ensayo controlado aleatorio (ECA) integrado.

3.2 Intervención: Este es un estudio transversal primario de tamizaje de pacientes asintomáticos con HF con TC coronaria, describiendo la prevalencia de aterosclerosis subclínica. La tomografía computarizada coronaria se realizará de acuerdo con las pautas locales para una calidad de imagen óptima. El análisis de la imagen se realizará utilizando un software estándar para análisis CACS (Synovia, solución Siemens Healthineers, Forcheim Tyskland) y el software Autoplaq (Cedars Sinai Medical Center, LA, California, EE.UU).

El estudio incluirá un ECA integrado que aleatorizará a los pacientes para ver o no ver su imagen de TC coronaria, evaluando el efecto sobre el colesterol y el tabaquismo. El cuestionario se completará antes de la tomografía computarizada y un año después de la tomografía computarizada.

3.2.1 Estudio piloto Inicialmente, se realizará un estudio piloto en 100 pacientes en el Departamento de Cardiología del Hospital Universitario de Odense. Los pacientes elegibles se identificarán en el primer contacto o durante el seguimiento en la clínica de lípidos. Se invitará a los pacientes elegibles a participar en el ensayo por correo/carta que contenga información sobre el ensayo. Si él / ella está dispuesto a participar en el estudio, se obtiene el consentimiento informado en la primera visita y se realizarán una ecocardiografía, una ecografía de las arterias femorales y carótidas, y un ECG y muestras de sangre (perfil lipídico, Hba1c, TSH, parámetros hepáticos y renales). recolectarse antes de la TC coronaria con y sin contraste. El objetivo de los investigadores es reclutar pacientes distribuidos uniformemente por edad y sexo entre 20 y 70 años.

El propósito del estudio piloto es investigar la prevalencia de la aterosclerosis coronaria en hombres y mujeres asintomáticos en diferentes grupos de edad, proporcionando conocimientos para la planificación del estudio transversal regional.

3.2.2 Estudio transversal regional En el estudio transversal regional, los pacientes elegibles con diagnóstico de HF serán identificados a través del Registro Nacional de Pacientes y en cooperación con las clínicas locales de lípidos. Los investigadores estiman que aproximadamente 1000 serán elegibles y que 600 participarán en el estudio. Se invitará a los pacientes elegibles a participar en el ensayo en contactos ambulatorios o por correo/carta que contenga información sobre el ensayo. El grupo de edad para la invitación al estudio se establecerá de acuerdo con los resultados del estudio piloto, probablemente entre 30 y 70 años. Si está dispuesto a participar en el estudio, se obtendrá consentimiento informado en la primera visita y se realizará ecocardiografía, ecografía de arterias femorales y carótidas, y ECG y muestras de sangre (perfil lipídico, Hba1c, TSH, parámetros hepáticos y renales) se recogerá antes de la TC coronaria.

3.2.3 ECA incluido. 200 pacientes del estudio transversal regional serán aleatorizados para ver o no ver su imagen de TC coronaria. El seguimiento será después de un año, midiendo el LDL-C y evaluando el estado del tabaquismo mediante una encuesta. El resultado serán las diferencias en LDL-C y la probabilidad de ser fumador, definida como la razón de probabilidades (OR) de ser fumador entre los dos grupos.

3.3 Tamaño de la muestra: El objetivo es incluir 400 pacientes en un futuro estudio de intervención farmacológica. Por lo tanto, los investigadores pretenden incluir 600 pacientes en el estudio transversal regional teniendo en cuenta la exclusión/abandono del 25 % en el estudio de intervención farmacológica.

3.4 Aleatorización Tanto en el estudio piloto como en el estudio transversal regional, los pacientes serán aleatorizados para ver o no su imagen de TC coronaria. Los niveles de LDL-C y el estado de tabaquismo se evaluarán después de un año. El investigador que analice los criterios de valoración no sabrá si los pacientes han visto la TC o no.

3.5 Análisis estadísticos El estudio piloto describirá la mediana de CACS, la composición de la placa (proporción de placas blandas frente a calcificadas), la gravedad de la estenosis y los niveles de LDL-C.

STATA realizará un análisis estadístico sobre el cambio de LDL-C y el estado de tabaquismo un año después de la exploración por TC coronaria y la aleatorización para ver o no las imágenes coronarias.

3.5.1 Resultados numéricos: para el cambio en los niveles de LDL-C y la cantidad de cigarrillos por día después de un año, la diferencia de medias entre el grupo que ve la imagen coronaria y el grupo que no la ve se calculará mediante la prueba T de Student. .

3.5.2 Resultados binarios: para el estado de tabaquismo un año después de la aleatorización para ver o no las imágenes coronarias, la probabilidad de ser fumador, definida como razón de probabilidades (OR) de ser fumador, se calculará mediante la prueba de chi cuadrado.

Ética:

La dosis promedio de una tomografía computarizada cardíaca sin contraste es de 1 mSv y la dosis promedio de una tomografía computarizada cardíaca con contraste adicional es de 3 mSv.

Por lo tanto, los 100 participantes en el estudio piloto de DANFOCOS recibirán 4 mSv, correspondientes a una tomografía computarizada cardíaca con contraste y otra sin contraste.

A modo de comparación, la dosis de radiación de fondo anual en Dinamarca es de 3 mSv, y ​​el límite anual promedio para los trabajadores expuestos a la radiación es de 20 mSv. En general, se considera que los beneficios de encontrar una enfermedad aterosclerótica prematura con la posibilidad de mejorar el tratamiento superan la dosis de radiación.

Organización:

Este proyecto se inicia desde el departamento de cardiología del Hospital Universitario de Odense como parte de un programa de doctorado con MD. Jacob Knold. El proyecto estará asociado con el Instituto Clínico de la Universidad del Sur de Dinamarca.

El Comité Directivo estará compuesto por el supervisor principal, el Profesor Asociado Finn Lund Henriksen (PI, Departamento de Cardiología OUH). Profesor Axel Diederichsen (Departamento de Cardiología OUH), Profesor Asociado Kristian Altern Øvrehus (Departamento de Cardiología OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Departamento de Cardiología AAUH). MARYLAND. Jakob Knold (Departamento de Cardiología OUH). El registro de datos se realizará a través de REDCap con registro y almacenamiento seguro directamente en un servidor bajo la Red de exploración de datos de pacientes de Odense (OPEN), región del sur de Dinamarca.