Tanskalainen perhehyperkolesterolemia järjesti sepelvaltimoiden seulontatutkimuksen (DANFOCOS)

Esittely:

Perheellinen hyperkolesterolemia (FH) on yleisin perinnöllinen ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin (ASCVD) syy, jonka esiintyvyys on 1/200. Yli 30 000 Tanskalaisilla potilailla odotetaan olevan FH, mutta harvat näistä potilaista diagnosoidaan.

FH-potilailla voi olla jopa 13 kertaa suurempi sepelvaltimotaudin riski kuin taustapopulaatiossa. FH:ta voidaan kuitenkin hoitaa sopivalla lipidejä alentavalla hoidolla, ja lipidejä alentavan hoidon varhainen aloittaminen voi vähentää ASCVD:n riskiä olla verrattavissa henkilöihin, joilla ei ole FH:ta. Varhainen diagnoosi ja elämäntapaa muokkaavien hoitojen ja lipidejä alentavan hoidon aloittaminen on erittäin tärkeää FH-potilaiden ja heidän omaistensa ASCVD-riskin pienentämiseksi. On kuitenkin vain vähän tietoa siitä, voidaanko sepelvaltimon ateroskleroosin objektiivisia mittareita käyttävää riskien kerrostumista käyttää sellaisten FH-potilaiden tunnistamiseen, jotka tarvitsevat muita tehokkaampaa lipidejä alentavaa hoitoa.

FH:ta tulee epäillä henkilöillä, joilla on vakavasti kohonnut matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (LDL-C) tai perheissä, joilla on ennenaikainen ASCVD. FH-diagnoosi perustuu useimmiten kliinisiin pisteisiin, kuten Simon Broome Criteria tai Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) -kriteeriin, jotka molemmat sisältävät tietoa patogeenisten FH-mutaatioiden geneettisestä testauksesta tärkeänä osana FH:n varman diagnoosin tekemistä. .

Useimpien FH-potilaiden lipidejä alentavaan hoitoon kuuluvat statiinit ja etsetimibi. Proteiinikonvertaasi-subtilisiinin/keksiinityypin 9 (PCSK9) estäjät ovat erittäin tehokkaita ja niiden on osoitettu vähentävän ateroskleroottisia plakkeja, mutta nämä aineet ovat tällä hetkellä erittäin kalliita ja niiden käyttö FH-potilailla primaarisen ehkäisyn yhteydessä rajoittuu potilaisiin. erittäin kohonnut LDL-kolesteroli normaalihoidosta huolimatta.

FH on kuitenkin edelleen alidiagnosoitu, mikä johtaa ennenaikaiseen ASCVD:hen ja kuolemaan. Siten on olemassa tarve optimoidusta ASCVD-seulonnasta oireettomilla FH-potilailla hoidon optimoimiseksi.

Espanjalainen SAFEHEART-tutkimus oli ensimmäinen tutkimus, jossa seulottiin suurempi joukko FH-potilaita sepelvaltimon kontrastilla ja ei-kontrastisella TT-skannauksella ASCVD:n varalta. Tähän tutkimukseen otettiin mukaan 440 FH-potilasta, jotka seulottiin sepelvaltimon CT:llä ja joita seurattiin enintään 3 vuoden ajan sydän- ja verisuonitautien kehittymisen varalta. Mielenkiintoista on, että tämä tutkimus osoitti sepelvaltimon ateroskleroosin merkittävän esiintyvyyden, joka visualisoitiin TT-skannauksella, jopa lipidejä alentavaa hoitoa saavilla potilailla, ja 55 %:lla väestöstä oli sepelvaltimokalsiumia. Sepelvaltimon ateroskleroosi liittyy lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin, ja tutkimuksessa todettiin, että sepelvaltimon CT-seulonta voi olla hyödyllinen oireettomien FH-potilaiden riskin jakautumisessa ja että järjestelmällinen seulonta voisi mahdollisesti hyödyttää FH-potilaita.

On kuitenkin epäselvää, onko sepelvaltimon ateroskleroosin CT-seulonnalla oireettomia FH-potilaita tanskalaisessa ympäristössä potentiaalia riskin jakautumiseen ja hoidon optimointiin. Äskettäin julkaistu DANCAVAS 5 vuoden tulos totesi CT-seulonnan hyödyn 65–69-vuotiaiden miesten kaikista syistä kuolleisuuteen, ja tämä tukee perustetta seuloa nuorempia potilaita, joilla on korkea iskeemisen sydänsairauden riski. Tanskassa on tehty pieni tutkimus ei-kontrastisella sepelvaltimon CT:llä, mukaan lukien 88 FH-potilasta vuonna 2000, ja siinä pääteltiin, että iän mukaan mukautettu sepelvaltimon kalsiumpistemäärä (CACS) liittyi vahvasti ASCVD:hen, mutta suuremman populaation tutkimus on vielä tekemättä.

Tarkoitus:

Tämä tutkimus tutkii sepelvaltimon CT-seulonnalla oireettoman sepelvaltimon ateroskleroosin esiintyvyyttä potilailla, joilla on FH Etelä-Tanskan alueella. Subkliinisen sepelvaltimon ateroskleroosin määritelmä ratkaistaan ​​lopullisesti pilottitutkimuksella, jossa kuvataan sepelvaltimoiden kalsiumpistemäärä (CACS), ahtauman vakavuus, plakin koostumus ja LDL-kolesteroli 100 FH-potilaalla eri ikäryhmissä.

Lisäksi osallistujat satunnaistetaan näkemään sepelvaltimokuvauksensa seulonnassa. LDL-kolesterolin ja tupakoinnin tilan muutos vuoden kuluttua seulonnasta arvioidaan hoidon optimoinnin indikaattorina.

Lopuksi tutkijat seulovat henkilöitä, jotka ovat ehdokkaita tulevaan interventiotutkimukseen tehostetulla lipidejä alentavalla hoidolla PCSK9-estäjillä.

Tutkijat olettavat, että noin 50 %:lla FH-potilaista on subkliininen ateroskleroosi ennen 50 vuoden ikää ja että sepelvaltimon TT-seulonnalla voidaan optimoida lipidejä alentavaa hoitoa stratifioimalla FH-potilas subkliinisen sepelvaltimon ateroskleroosin esiintymisen ja säätämällä LDL-kolesterolia. hoitokohteita. Lisäksi tutkijat olettavat, että sepelvaltimoiden visualisointi potilaalle liittyy LDL-kolesterolin laskuun ja tupakoinnin vähenemiseen vuoden kuluttua seulonnasta.

Menetelmä:

3.1 Suunnittelu: Hanke sisältää poikkileikkauspilottitutkimuksen, joka tehdään Odensen yliopistollisen sairaalan kardiologian osastolla, ja laajemman alueellisen poikkileikkaustutkimuksen yhteistyössä Etelä-Tanskan alueen kardiologian osastojen kanssa. Lisäksi tutkimukseen sisältyy upotettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT).

3.2 Interventio: Tämä on ensisijainen poikkileikkaustutkimus, jossa seulotaan oireettomia FH-potilaita sepelvaltimon CT:llä. Se kuvaa subkliinisen ateroskleroosin esiintyvyyttä. Sepelvaltimon CT-skannaus suoritetaan paikallisten ohjeiden mukaisesti optimaalisen kuvantamisen laadun varmistamiseksi. Kuva-analyysi tehdään CACS-analyysin standardiohjelmistolla (Synovia, Siemens Healthineers Solution, Forcheim Tyskland) ja Autoplaq-ohjelmistolla (Cedars Sinai Medical Center, LA, Kalifornia, USA).

Tutkimukseen kuuluu sisäänrakennettu RCT, jossa potilaat satunnaistetaan näkemään tai olematta näkemättä sepelvaltimon CT-kuvaansa, arvioiden vaikutusta kolesteroliin ja tupakoinnin tilaan. Kysely täytetään ennen TT-skannausta ja vuoden kuluttua TT-skannauksesta.

3.2.1 Pilottitutkimus Odensen yliopistollisen sairaalan kardiologian osastolla tehdään aluksi pilottitutkimus 100 potilaalle. Tukikelpoiset potilaat tunnistetaan ensimmäisellä kosketuksella tai lipidiklinikan seurannan aikana. Kelpoiset potilaat kutsutaan osallistumaan tutkimukseen postitse/kirjeellä, joka sisältää tietoa tutkimuksesta. Jos hän on halukas osallistumaan tutkimukseen, hankitaan tietoinen suostumus ensimmäisellä käynnillä ja tehdään kaikukardiografia, reisi- ja kaulavaltimoiden ultraääni sekä EKG ja verinäytteitä (lipidiprofiili, Hba1c, TSH, maksa- ja munuaisparametrit) kerättävä ennen sepelvaltimokuvausta kontrastin kanssa ja ilman. Tutkijoiden tavoitteena on rekrytoida potilaita tasaisesti iän ja sukupuolen mukaan 20-70-vuotiaista.

Pilottitutkimuksen tarkoituksena on selvittää sepelvaltimon ateroskleroosin esiintyvyyttä oireettomilla miehillä ja naisilla eri ikäryhmissä ja antaa tietoa alueellisen poikkileikkaustutkimuksen suunnitteluun.

3.2.2 Alueellinen poikkileikkaustutkimus Alueellisessa poikkileikkaustutkimuksessa potilaat, joilla on FH-diagnoosi, tunnistetaan kansallisen potilasrekisterin kautta ja yhteistyössä paikallisten lipidiklinikoiden kanssa. Tutkijat arvioivat, että noin 1000 osallistuu tutkimukseen ja 600 osallistuu tutkimukseen. Tutkimukseen kelpaavat potilaat kutsutaan osallistumaan tutkimukseen ambulatoristen yhteyshenkilöiden kautta tai postitse/kirjeellä, joka sisältää tietoa tutkimuksesta. Tutkimuskutsun ikäryhmä ratkaistaan ​​pilottitutkimuksen tulosten mukaan, luultavasti 30-70 vuotta. Jos hän haluaa osallistua tutkimukseen, hänelle hankitaan tietoinen suostumus ensimmäisellä käynnillä ja kaikukardiografia, reisi- ja kaulavaltimoiden ultraääni sekä EKG ja verinäytteet (lipidiprofiili, Hba1c, TSH, maksa- ja munuaisparametrit) kerätään ennen sepelvaltimon TT:tä.

3.2.3 Sisäänrakennettu RCT. Alueellisesta poikkileikkaustutkimuksesta 200 potilasta satunnaistetaan näkemään tai olematta näkemättä sepelvaltimon CT-kuvansa. Seuranta tehdään vuoden kuluttua, ja siinä mitataan LDL-kolesteroli ja arvioidaan tupakoinnin tila tutkimuksella. Tuloksena on eroja LDL-kolesteroliarvoissa ja tupakoinnin todennäköisyydessä, joka määritellään tupakoinnin todennäköisyyssuhteeksi (OR) näiden kahden ryhmän välillä.

3.3 Otoskoko: Tavoitteena on saada 400 potilasta tulevaan farmakologiseen interventiotutkimukseen. Siksi tutkijat pyrkivät sisällyttämään alueelliseen poikkileikkaustutkimukseen 600 potilasta ottaen huomioon 25 %:n poissulkemisen/poistumisen farmakologisessa interventiotutkimuksessa.

3.4 Satunnaistaminen Sekä pilottitutkimuksessa että alueellisessa poikkileikkaustutkimuksessa potilaat satunnaistetaan näkemään sepelvaltimon CT-kuvansa vai ei. LDL-kolesteroliarvot ja tupakoinnin tila arvioidaan vuoden kuluttua. Päätepisteitä analysoiva tutkija sokeutuu sen suhteen, ovatko potilaat nähneet siellä TT:tä vai eivät.

3.5 Tilastolliset analyysit Pilottitutkimuksessa kuvataan CACS:n mediaani, plakkien koostumus (pehmeiden ja kalkkiutuneiden plakkien osuus), ahtauman vakavuus ja LDL-kolesterolitasot.

STATA suorittaa tilastollisen analyysin LDL-kolesterolin muutoksista ja tupakoinnin tilasta vuoden kuluttua sepelvaltimon CT-seulonnasta ja satunnaistamisesta joko sepelvaltimon kuvantamiseen tai ei.

3.5.1 Numeeriset tulokset: LDL-kolesteroliarvojen ja savukkeiden päivässä tapahtuvan muutoksen osalta vuoden kuluttua, sepelvaltimon kuvantamisen näkevän ryhmän ja sepelvaltimokuvausta näkemättömän ryhmän keskiarvojen ero lasketaan Students T-testillä. .

3.5.2 Binääritulokset: Tupakoinnin tilan osalta vuosi sen jälkeen, kun satunnaistettiin sepelvaltimon kuvantaminen vai ei, tupakoinnin todennäköisyys, joka määritellään tupakoinnin todennäköisyyssuhteeksi (OR), lasketaan chi-neliötestillä.

Etiikka:

Yhden varjottoman sydämen TT-kuvauksen keskiannos on 1 mSv ja ylimääräisen sydän-TT:n keskiannos on 3 mSv.

DANFOCOS-pilottitutkimukseen osallistuneet 100 osallistujaa saavat siksi 4 mSv, mikä vastaa yhtä kontrastia ja yhtä ei-kontrastista sydämen CT-skannausta.

Vertailun vuoksi Tanskan vuotuinen taustasäteilyannos on 3 mSv ja säteilytyöntekijöiden keskimääräinen vuosiraja 20 mSv. Kaiken kaikkiaan ennenaikaisen ateroskleroottisen taudin ja hoidon parantamismahdollisuuden löytämisen hyötyjen katsotaan ylittävän säteilyannoksen.

Organisaatio:

Tämä projekti on aloitettu Odensen yliopistollisen sairaalan kardiologisesta osastosta osana tohtoriohjelmaa MD:n kanssa. Jakob Knold. Hanke liittyy Etelä-Tanskan yliopiston kliiniseen instituuttiin.

Ohjaustoimikuntaan kuuluu pääohjaaja apulaisprofessori Finn Lund Henriksen (PI, Kardiologian laitos OUH). Professori Axel Diederichsen (Kardiologian laitos OUH), apulaisprofessori Kristian Altern Øvrehus (Kardiologian laitos OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Kardiologian laitos AAUH). MD. Jakob Knold (OUH:n Kardiologian laitos). Tietojen rekisteröinti suoritetaan REDCapin kautta, jossa on kirjaus ja suojattu tallennus suoraan palvelimelle Odense Patient Data Exploraative Network (OPEN), Etelä-Tanskan alueella.