L'essai danois de dépistage organisé de l'hypercholestérolémie familiale (DANFOCOS)

Introduction:

L'hypercholestérolémie familiale (HF) est la cause héréditaire la plus fréquente de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) avec une prévalence de 1/200. Plus de 30.000 on s'attend à ce que des patients au Danemark aient FH, cependant, peu de ces patients sont diagnostiqués.

Les patients atteints d'HF peuvent avoir un risque jusqu'à 13 fois plus élevé de maladie coronarienne par rapport à la population de base. Cependant, l'HF peut être traitée avec un traitement hypolipidémiant approprié, et l'initiation précoce d'un traitement hypolipidémiant peut réduire le risque d'ASCVD pour être comparable à celui des individus sans HF. Le diagnostic précoce et l'initiation de thérapies modifiant le mode de vie et d'un traitement hypolipidémiant sont d'une importance majeure pour réduire le risque d'ASCVD chez les patients atteints d'HF et leurs proches concernés. Cependant, il existe peu de connaissances sur la question de savoir si la stratification des risques à l'aide de mesures objectives de l'athérosclérose coronarienne peut être utilisée pour identifier les patients atteints d'HF qui nécessitent un traitement hypolipémiant plus intensif que les autres.

L'HF doit être suspectée chez les personnes présentant un taux élevé de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) ou dans les familles atteintes d'une ASCVD prématurée. Un diagnostic d'HF est le plus souvent basé sur des scores cliniques tels que les critères de Simon Broome ou les critères du Dutch Lipid Clinical Network (DLCN), qui incluent tous deux des informations sur les tests génétiques pour les mutations pathogènes de l'HF en tant qu'élément important pour établir un diagnostic définitif d'HF. .

Le traitement hypolipémiant chez la plupart des patients atteints d'HF comprend les statines et l'ézétimibe. Les inhibiteurs de la proprotéine-convertase-subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) sont très puissants et il a été démontré qu'ils réduisent les plaques d'athérosclérose, mais ces agents sont actuellement très coûteux et leur utilisation chez les patients atteints d'HF dans le cadre de la prévention primaire est limitée aux patients avec un LDL-C très élevé malgré un traitement standard.

Cependant, l'HF reste sous-diagnostiquée, entraînant une ASCVD prématurée et la mort. Ainsi, il existe un besoin pour un dépistage optimisé de l'ASCVD chez les patients FH asymptomatiques afin d'optimiser le traitement.

L'étude espagnole SAFEHEART a été la première étude à dépister une plus grande population de patients atteints d'HF avec un contraste coronarien et une tomodensitométrie sans contraste pour l'ASCVD. Dans cette étude, 440 patients FH ont été inclus et dépistés par TDM coronarienne et suivis pendant un maximum de 3 ans pour le développement d'une maladie cardiovasculaire. Fait intéressant, cette étude a montré une prévalence significative de l'athérosclérose coronarienne visualisée par tomodensitométrie, même chez les patients sous traitement hypolipémiant, avec 55 % de la population présentant du calcium coronaire. L'athérosclérose coronarienne est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires, et l'étude a conclu que le dépistage coronarien CT peut être bénéfique dans la stratification du risque des patients FH asymptomatiques, et que le dépistage systématique pourrait potentiellement bénéficier aux patients FH.

Cependant, la question de savoir si le dépistage par TDM de l'athérosclérose coronarienne chez les patients FH asymptomatiques a un potentiel dans un contexte danois pour la stratification des risques et l'optimisation du traitement reste incertaine. Les résultats à 5 ans de DANCAVAS récemment publiés ont révélé un bénéfice du dépistage par TDM sur la mortalité toutes causes confondues chez les hommes âgés de 65 à 69 ans, ce qui justifie le dépistage des patients plus jeunes à haut risque de cardiopathie ischémique. Une étude mineure a été réalisée avec une TDM coronarienne sans contraste au Danemark, incluant 88 patients atteints d'HF en 2000, concluant que le score de calcium artériel coronaire ajusté selon l'âge (CACS) était fortement associé à l'ASCVD, mais l'étude d'une population plus large reste encore à faire.

But:

Cette étude examinera, par dépistage coronarien, la prévalence de l'athérosclérose coronarienne asymptomatique chez les patients atteints d'HF dans la région du sud du Danemark. La définition de l'athérosclérose coronarienne subclinique sera finalement établie grâce à une étude pilote décrivant le score de calcium artériel coronaire (CACS), la sévérité de la sténose, la composition de la plaque et le LDL-C chez 100 patients atteints d'HF dans différents groupes d'âge.

De plus, les participants seront randomisés pour voir leur imagerie coronarienne lors du dépistage. L'évolution du taux de LDL-C et du statut tabagique un an après le dépistage sera évaluée comme indicateur d'un traitement optimisé.

Enfin, les chercheurs sélectionneront des sujets candidats à une future étude interventionnelle avec un traitement hypolipidémiant intensifié avec des inhibiteurs de PCSK9.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'environ 50 % des patients atteints d'HF souffrent d'athérosclérose subclinique avant l'âge de 50 ans et que le dépistage par TDM coronarienne peut être utilisé pour optimiser le traitement hypolipidémiant en stratifiant les patients atteints d'HF en fonction de la présence d'athérosclérose coronarienne subclinique et en ajustant le LDL-C. cibles de traitement. De plus, les enquêteurs émettent l'hypothèse que la visualisation des artères coronaires pour le patient est associée à une réduction du LDL-C et à une réduction du tabagisme un an après le dépistage.

Méthode:

3.1 Conception : Le projet comprend une étude pilote transversale qui sera menée au département de cardiologie de l'hôpital universitaire d'Odense et une étude transversale régionale plus vaste, en coopération avec les départements de cardiologie de la région du Danemark du Sud. En outre, l'étude comprendra un essai contrôlé randomisé (ECR) intégré.

3.2 Intervention : Il s'agit d'une étude transversale primaire dépistant des patients asymptomatiques atteints d'HF avec CT coronaire, décrivant la prévalence de l'athérosclérose subclinique. La tomodensitométrie coronaire sera effectuée conformément aux directives locales pour une qualité d'imagerie optimale, l'analyse d'image sera effectuée à l'aide d'un logiciel standard pour l'analyse CACS (Synovia, solution Siemens Healthineers, Forcheim Tyskland) et du logiciel Autoplaq (Cedars Sinai Medical Center, LA, Californie, ETATS-UNIS).

L'étude comprendra un ECR intégré randomisant les patients pour voir ou ne pas voir leur image CT coronarienne, évaluant l'effet sur le cholestérol et le statut tabagique. Le questionnaire sera rempli avant la tomodensitométrie et un an après la tomodensitométrie.

3.2.1 Étude pilote Dans un premier temps, une étude pilote sur 100 patients sera menée au département de cardiologie de l'hôpital universitaire d'Odense. Les patients éligibles seront identifiés au premier contact ou lors du suivi à la clinique des lipides. Les patients éligibles seront invités à participer à l'essai par courrier/lettre contenant des informations concernant l'essai. S'il souhaite participer à l'étude, un consentement éclairé est obtenu lors de la première visite et une échocardiographie, une échographie des artères fémorale et carotide et un ECG seront effectués et des prélèvements sanguins (profil lipidique, Hba1c, TSH, paramètres hépatiques et rénaux) seront effectués. être prélevé avant le CT coronaire avec et sans produit de contraste. Les enquêteurs visent à recruter des patients répartis uniformément sur l'âge et le sexe de 20 à 70 ans.

Le but de l'étude pilote est d'étudier la prévalence de l'athérosclérose coronarienne chez les hommes et les femmes asymptomatiques dans différents groupes d'âge, fournissant des connaissances pour la planification de l'étude transversale régionale.

3.2.2 Étude transversale régionale Dans l'étude transversale régionale, les patients éligibles avec un diagnostic d'HF seront identifiés par le biais du Registre national des patients et en coopération avec les cliniques lipidiques locales. Les investigateurs estiment qu'environ 1000 seront éligibles et que 600 participeront à l'étude. Les patients éligibles seront invités à participer à l'essai lors de contacts ambulatoires ou par courrier/lettre contenant des informations concernant l'essai. Le groupe d'âge pour l'invitation à l'étude sera établi en fonction des résultats de l'étude pilote, probablement 30-70 ans. S'il souhaite participer à l'étude, un consentement éclairé sera obtenu lors de la première visite et une échocardiographie, une échographie des artères fémorale et carotide, et un ECG seront effectués et des prélèvements sanguins (profil lipidique, Hba1c, TSH, paramètres hépatiques et rénaux) seront prélevés avant le CT coronaire.

3.2.3 ECR intégré. 200 patients de l'étude transversale régionale seront randomisés pour voir ou non leur image CT coronaire. Le suivi se fera après un an, mesurant le LDL-C et évaluant le statut tabagique par une enquête. Le résultat sera les différences de LDL-C et la probabilité d'être un fumeur, défini comme le rapport de cotes (OR) pour être un fumeur entre les deux groupes.

3.3 Taille de l'échantillon : L'objectif est d'inclure 400 patients dans une future étude interventionnelle pharmacologique. Par conséquent, les investigateurs visent à inclure 600 patients dans l'étude transversale régionale en tenant compte d'une exclusion/abandon de 25 % dans l'étude interventionnelle pharmacologique.

3.4 Randomisation Tant dans l'étude pilote que dans l'étude transversale régionale, les patients seront randomisés pour voir leur image CT coronarienne ou non. Les niveaux de LDL-C et le statut tabagique seront évalués après un an. L'investigateur analysant les critères d'évaluation ne saura pas si les patients y ont vu ou non une TDM.

3.5 Analyses statistiques L'étude pilote décrira le CACS médian, la composition de la plaque (proportion de plaques molles par rapport aux plaques calcifiées), la sévérité de la sténose et les taux de LDL-C.

L'analyse statistique de l'évolution du LDL-C et du statut tabagique un an après le dépistage par tomodensitométrie coronarienne et la randomisation pour voir ou non l'imagerie coronarienne seront effectuées par STATA.

3.5.1 Résultats numériques : pour la variation des niveaux de LDL-C et du nombre de cigarettes par jour après un an, la différence de moyennes entre le groupe voyant l'imagerie coronarienne et le groupe ne voyant pas l'imagerie coronarienne sera calculée par le test T de Student .

3.5.2 Résultats binaires : pour le statut tabagique un an après la randomisation pour voir ou non l'imagerie coronarienne, la probabilité d'être fumeur, définie comme l'odds ratio (OR) d'être fumeur, sera calculée par le test du chi carré.

Éthique:

La dose moyenne d'un scanner cardiaque sans contraste est de 1 mSv et la dose moyenne d'un scanner cardiaque de contraste supplémentaire est de 3 mSv.

Les 100 participants à l'étude pilote DANFOCOS recevront donc 4 mSv, correspondant à un scanner cardiaque de contraste et un scanner cardiaque sans contraste.

À titre de comparaison, la dose annuelle de rayonnement de fond au Danemark est de 3 mSv et la limite annuelle moyenne pour les travailleurs sous rayonnement est de 20 mSv. Dans l'ensemble, les avantages de la découverte d'une maladie athéroscléreuse prématurée avec la possibilité d'améliorer le traitement sont considérés comme supérieurs à la dose de rayonnement.

Organisation:

Ce projet est initié par le département de cardiologie de l'hôpital universitaire d'Odense dans le cadre d'un programme de doctorat avec MD. Jacob Knold. Le projet sera associé à l'Institut clinique de l'Université du Danemark du Sud.

Le comité directeur sera composé du superviseur principal, professeur associé Finn Lund Henriksen (PI, Département de cardiologie OUH). Professeur Axel Diederichsen (Département de cardiologie OUH), Professeur associé Kristian Altern Øvrehus (Département de cardiologie OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Département de cardiologie AAUH). MARYLAND. Jakob Knold (Département de cardiologie OUH). L'enregistrement des données sera effectué via REDCap avec journalisation et stockage sécurisé directement sur un serveur sous Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), Région du Danemark du Sud.