Dánská familiární hypercholesterolémie organizovaná koronární screeningová studie (DANFOCOS)

Úvod:

Familiární hypercholesterolémie (FH) je nejčastější dědičnou příčinou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD) s prevalencí 1/200. Více než 30 000 U pacientů v Dánsku se očekává, že budou mít FH, ale jen málo z těchto pacientů je diagnostikováno.

Pacienti s FH mohou mít až 13krát vyšší riziko onemocnění koronárních tepen ve srovnání se základní populací. FH však lze léčit vhodnou hypolipidemickou léčbou a včasné zahájení hypolipidemické léčby může snížit riziko ASCVD tak, aby bylo srovnatelné s jedinci bez FH. Pro snížení rizika ASCVD u pacientů s FH a jejich postižených příbuzných je velmi důležitá včasná diagnostika a zahájení léčby modifikující životní styl a hypolipidemické léčby. Existují však omezené znalosti o tom, zda lze stratifikaci rizika pomocí objektivních měření aterosklerózy koronárních tepen použít k identifikaci pacientů s FH, kteří vyžadují intenzivnější léčbu snižující lipidy než ostatní.

Podezření na FH by mělo být u jedinců s výrazně zvýšeným cholesterolem s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C) nebo v rodinách s předčasným ASCVD. Diagnóza FH je nejčastěji založena na klinických skóre, jako jsou Simon Broome Criteria nebo Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) Criteria, která obě zahrnují informace o genetickém testování na patogenní mutace FH jako důležitou součást stanovení definitivní diagnózy FH. .

Léčba snižující hladinu lipidů u většiny pacientů s FH zahrnuje statiny a ezetimib. Inhibitory proprotein-konvertáza-subtilisin/kexin-typ 9 (PCSK9) jsou velmi účinné a bylo prokázáno, že redukují aterosklerotické pláty, ale tyto látky jsou v současnosti velmi drahé a jejich použití u pacientů s FH v rámci primární prevence je omezeno na pacienty s vysoce zvýšeným LDL-C navzdory standardní léčbě.

FH však zůstává nedostatečně diagnostikována, což vede k předčasnému ASCVD a smrti. Existuje tedy potřeba optimalizovaného screeningu ASCVD u asymptomatických pacientů s FH pro optimalizaci léčby.

Španělská studie SAFEHEART byla první studií, která provedla screening větší populace pacientů s FH s koronárním kontrastem a nekontrastní CT skenem na ASCVD. V této studii bylo zahrnuto 440 pacientů s FH, kteří byli vyšetřeni koronárním CT a sledováni po dobu maximálně 3 let pro rozvoj kardiovaskulárního onemocnění. Je zajímavé, že tato studie prokázala významnou prevalenci koronární aterosklerózy vizualizované CT skenem, a to i u pacientů na hypolipidemické léčbě, přičemž 55 % populace má přítomen koronární vápník. Koronární ateroskleróza je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod a studie dospěla k závěru, že koronární CT screening může být prospěšný při stratifikaci rizika u asymptomatických pacientů s FH a že systematický screening by mohl být pro pacienty s FH přínosný.

Zda však CT screening koronární aterosklerózy u asymptomatických pacientů s FH má v dánském prostředí potenciál pro stratifikaci rizika a optimalizaci léčby, zůstává nejasné. Nedávno publikovaný 5letý výsledek DANCAVAS zjistil přínos CT screeningu na mortalitu ze všech příčin u mužů ve věku 65–69 let, což podporuje zdůvodnění pro screening mladších pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční. Menší studie byla provedena s nekontrastní koronární CT v Dánsku, zahrnující 88 pacientů s FH v roce 2000, se závěrem, že věkově přizpůsobené koronární arteriální kalciové skóre (CACS) bylo silně spojeno s ASCVD, nicméně zbývá ještě provést výzkum větší populace.

Účel:

Tato studie bude pomocí koronárního CT screeningu zkoumat prevalenci asymptomatické koronární aterosklerózy u pacientů s FH v regionu jižního Dánska. Definice subklinické koronární aterosklerózy bude konečně upřesněna prostřednictvím pilotní studie popisující koronární arteriální kalciové skóre (CACS), závažnost stenózy, složení plátů a LDL-C u 100 pacientů s FH v různých věkových skupinách.

Dále budou účastníci randomizováni, aby viděli své koronární zobrazení při screeningu. Změna LDL-C a kouření jeden rok po screeningu bude vyhodnocena jako indikátor pro optimalizovanou léčbu.

Nakonec budou vyšetřovatelé skrínovat subjekty, které jsou kandidáty pro budoucí intervenční studii s intenzifikovanou léčbou snižující hladinu lipidů pomocí inhibitorů PCSK9.

Vyšetřovatelé předpokládají, že přibližně 50 % pacientů s FH má subklinickou aterosklerózu před 50. rokem věku a že koronární CT screening lze použít k optimalizaci léčby snižující hladinu lipidů stratifikací pacienta s FH podle přítomnosti subklinické koronární aterosklerózy a úpravou LDL-C. léčebné cíle. Kromě toho vědci předpokládají, že vizualizace koronárních tepen u pacienta je spojena se snížením LDL-C a snížením kouření jeden rok po screeningu.

Metoda:

3.1 Design: Projekt zahrnuje průřezovou pilotní studii, která bude provedena na Klinice kardiologie Fakultní nemocnice v Odense, a větší regionální průřezovou studii ve spolupráci s kardiologickými odděleními v regionu jižní Dánsko. Kromě toho bude studie zahrnovat vnořenou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT).

3.2 Intervence: Jedná se o primární průřezovou studii sledující asymptomatické pacienty s FH s koronárním CT, popisující prevalenci subklinické aterosklerózy. Koronární CT sken bude proveden podle místních směrnic pro optimální kvalitu zobrazení, analýza obrazu bude provedena pomocí standardního softwaru pro analýzu CACS (Synovia, řešení Siemens Healthineers, Forcheim Německo) a softwaru Autoplaq (Cedars Sinai Medical Center, LA, Kalifornie, USA).

Studie bude zahrnovat zapuštěnou RCT randomizující pacienty, aby viděli nebo neviděli svůj koronární CT obraz, vyhodnotila účinek na cholesterol a kouření. Dotazník bude vyplněn před CT vyšetřením a jeden rok po CT vyšetření.

3.2.1 Pilotní studie Zpočátku bude provedena pilotní studie na 100 pacientech na Klinice kardiologie Fakultní nemocnice v Odense. Vhodní pacienti budou identifikováni při prvním kontaktu nebo během sledování v lipidové ambulanci. Způsobilí pacienti budou pozváni k účasti ve studii poštou/dopisem obsahujícím informace týkající se studie. Pokud je ochoten se studie zúčastnit, získá informovaný souhlas při první návštěvě a provede se echokardiografie, ultrazvuk femorálních a karotických tepen, EKG a odběry krve (lipidový profil, Hba1c, TSH, parametry jater a ledvin). odebírat před koronárním CT s kontrastem a bez kontrastu. Cílem vyšetřovatelů je získat pacienty rovnoměrně rozdělené podle věku a pohlaví od 20 do 70 let.

Účelem pilotní studie je prozkoumat prevalenci koronární aterosklerózy u asymptomatických mužů a žen v různých věkových skupinách a poskytnout znalosti pro plánování regionální průřezové studie.

3.2.2 Regionální průřezová studie V regionální průřezové studii budou prostřednictvím Národního registru pacientů a ve spolupráci s místními lipidovými ambulancemi identifikováni způsobilí pacienti s diagnózou FH. Vyšetřovatelé odhadují, že přibližně 1000 bude způsobilých a že 600 se zúčastní studie. Způsobilí pacienti budou pozváni k účasti ve studii na ambulantních kontaktech nebo poštou/dopisem obsahujícím informace týkající se studie. Věková skupina pro pozvání do studie bude stanovena podle zjištění z pilotní studie, pravděpodobně 30-70 let. Pokud je ochoten se studie zúčastnit, získá informovaný souhlas při první návštěvě a provede echokardiografii, ultrazvuk femorálních a karotických tepen a EKG a odběry krve (lipidový profil, Hba1c, TSH, parametry jater a ledvin) budou odebrány před koronárním CT.

3.2.3 Zabudované RCT. 200 pacientů z regionální průřezové studie bude randomizováno, aby viděli nebo neviděli svůj koronární CT obraz. Sledování bude po jednom roce, měření LDL-C a vyhodnocení kuřáckého stavu pomocí průzkumu. Výsledkem budou rozdíly v LDL-C a pravděpodobnosti, že budete kuřák, definované jako poměr šancí (OR) na to, že jste kuřák mezi těmito dvěma skupinami.

3.3 Velikost vzorku: Cílem je zahrnout 400 pacientů do budoucí farmakologické intervenční studie. Zkoušející se proto snaží zahrnout 600 pacientů do regionální průřezové studie s přihlédnutím k vyloučení/vynechání 25 % ve farmakologické intervenční studii.

3.4 Randomizace Jak v pilotní studii, tak v regionální průřezové studii budou pacienti randomizováni, aby viděli jejich koronární CT obraz nebo ne. Hladiny LDL-C a kouření budou hodnoceny po jednom roce. Zkoušející, který analyzuje koncové body, bude zaslepen, zda tam pacienti viděli CT nebo ne.

3.5 Statistické analýzy Pilotní studie popíše medián CACS, složení plaku (podíl měkkých a kalcifikovaných plaků), závažnost stenózy a hladiny LDL-C.

Statistickou analýzu změn LDL-C a stavu kouření jeden rok po CT screeningu koronárních tepen a randomizaci na zobrazení koronárních tepen, nebo ne, provede STATA.

3.5.1 Numerické výsledky: Pro změnu hladin LDL-C a počtu cigaret za den po jednom roce bude rozdíl v průměrech mezi skupinou, která viděla koronární zobrazení a skupinou, která neviděla koronární zobrazení, vypočítán pomocí Studentského T-testu .

3.5.2 Binární výsledky: Pro kuřácký status jeden rok po randomizaci na zobrazení koronárního zobrazení nebo ne, pravděpodobnost, že jste kuřák, definovaná jako poměr šancí (OR) na to, že jste kuřák, bude vypočtena pomocí testu chí kvadrát.

Etika:

Průměrná dávka jednoho nekontrastní CT vyšetření srdce je 1 mSv a průměrná dávka dalšího kontrastního CT vyšetření srdce je 3 mSv.

100 účastníků pilotní studie DANFOCOS tedy obdrží 4 mSv, což odpovídá jednomu kontrastnímu a jednomu nekontrastnímu CT vyšetření srdce.

Pro srovnání, roční dávka radiace na pozadí v Dánsku je 3 mSv a průměrný roční limit pro radiační pracovníky je 20 mSv. Celkově se má za to, že přínosy zjištění předčasného aterosklerotického onemocnění s možností zlepšit léčbu převažují nad dávkou záření.

Organizace:

Tento projekt je iniciován z kardiologického oddělení Fakultní nemocnice v Odense jako součást doktorandského programu u MUDr. Jakob Knold. Projekt bude spojen s klinickým institutem na University of Southern Denmark.

Řídící výbor se bude skládat z hlavního školitele docenta Finna Lund Henriksena (PI, Katedra kardiologie OUH). Profesor Axel Diederichsen (Klinika kardiologie OUH), docent Kristian Altern Øvrehus (Klinika kardiologie OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Klinika kardiologie AAUH). MUDr. Jakob Knold (Klinika kardiologie OUH). Registrace dat bude provedena prostřednictvím REDCap s logováním a bezpečným uložením přímo na serveru v rámci Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), region jižní Dánsko.