Die dänische familiäre Hypercholesterinämie organisierte Coronary Screening Trial (DANFOCOS)

Einführung:

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist mit einer Prävalenz von 1/200 die häufigste erbliche Ursache für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD). Mehr als 30.000 Patienten in Dänemark haben voraussichtlich FH, jedoch wird nur bei wenigen dieser Patienten eine Diagnose gestellt.

Patienten mit FH können im Vergleich zur Hintergrundbevölkerung ein bis zu 13-fach höheres Risiko für eine koronare Herzkrankheit haben. FH kann jedoch mit einer geeigneten lipidsenkenden Behandlung behandelt werden, und eine frühzeitige Einleitung einer lipidsenkenden Behandlung kann das Risiko einer ASCVD so senken, dass es mit Personen ohne FH vergleichbar ist. Die frühzeitige Diagnose und Einleitung von lebensstilmodifizierenden Therapien und lipidsenkenden Behandlungen ist von großer Bedeutung, um das Risiko einer ASCVD bei FH-Patienten und ihren betroffenen Angehörigen zu senken. Es liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse darüber vor, ob eine Risikostratifizierung mit objektiven Maßen für Koronararterien-Atherosklerose verwendet werden kann, um FH-Patienten zu identifizieren, die eine intensivere lipidsenkende Behandlung benötigen als andere.

FH sollte bei Personen mit stark erhöhtem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) oder in Familien mit vorzeitiger ASCVD vermutet werden. Eine Diagnose von FH basiert meistens auf klinischen Scores wie den Simon-Broome-Kriterien oder den Kriterien des Dutch Lipid Clinical Network (DLCN), die beide Informationen über Gentests auf pathogene FH-Mutationen als wichtigen Bestandteil einer definitiven Diagnose von FH enthalten .

Die lipidsenkende Behandlung bei den meisten FH-Patienten umfasst Statine und Ezetimib. Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9)-Inhibitoren sind sehr potent und reduzieren nachweislich atherosklerotische Plaques, aber diese Mittel sind derzeit sehr teuer und ihr Einsatz bei FH-Patienten im Rahmen der Primärprävention ist auf Patienten beschränkt mit stark erhöhtem LDL-C trotz Standardbehandlung.

FH bleibt jedoch unterdiagnostiziert, was zu vorzeitiger ASCVD und Tod führt. Daher besteht ein Bedarf für ein optimiertes Screening auf ASCVD bei asymptomatischen FH-Patienten zur Optimierung der Behandlung.

Die spanische SAFEHEART-Studie war die erste Studie, die eine größere Population von Patienten mit FH mit Koronarkontrast- und Nicht-Kontrast-CT-Scan auf ASCVD untersuchte. In diese Studie wurden 440 FH-Patienten eingeschlossen und mit Koronar-CT untersucht und für maximal 3 Jahre auf die Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung nachbeobachtet. Interessanterweise zeigte diese Studie eine signifikante Prävalenz von koronarer Arteriosklerose, die durch CT-Scans sichtbar gemacht wurde, sogar bei Patienten unter lipidsenkender Behandlung, wobei 55 % der Bevölkerung mit koronarem Kalzium vorhanden waren. Koronare Atherosklerose ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden, und die Studie kam zu dem Schluss, dass ein Koronar-CT-Screening bei der Risikostratifizierung von asymptomatischen FH-Patienten von Vorteil sein kann und dass ein systematisches Screening möglicherweise FH-Patienten zugute kommen könnte.

Ob das CT-Screening auf koronare Atherosklerose bei asymptomatischen FH-Patienten in einem dänischen Umfeld ein Potenzial zur Risikostratifizierung und Optimierung der Behandlung hat, bleibt jedoch ungeklärt. Das kürzlich veröffentlichte 5-Jahres-Ergebnis von DANCAVAS ergab einen Nutzen des CT-Screenings in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Männern im Alter von 65 bis 69 Jahren, und dies unterstützt die Begründung für das Screening jüngerer Patienten mit hohem Risiko für ischämische Herzerkrankungen. In Dänemark wurde eine kleinere Studie mit Koronar-CT ohne Kontrastmittel durchgeführt, an der 88 FH-Patienten im Jahr 2000 teilnahmen, die zu dem Schluss kam, dass der altersangepasste koronare arterielle Calcium-Score (CACS) stark mit ASCVD assoziiert war, die Untersuchung einer größeren Population steht jedoch noch aus.

Zweck:

Diese Studie wird durch koronares CT-Screening die Prävalenz von asymptomatischer koronarer Atherosklerose bei Patienten mit FH in der Region Süddänemark untersuchen. Die Definition der subklinischen koronaren Atherosklerose wird endgültig durch eine Pilotstudie festgelegt, die den koronaren arteriellen Calcium-Score (CACS), den Schweregrad der Stenose, die Plaquezusammensetzung und das LDL-C bei 100 Patienten mit FH in verschiedenen Altersgruppen beschreibt.

Darüber hinaus werden die Teilnehmer randomisiert, um ihre Koronarbildgebung beim Screening zu sehen. Die Veränderung des LDL-C und des Raucherstatus ein Jahr nach dem Screening wird als Indikator für eine optimierte Behandlung ausgewertet.

Schließlich werden die Forscher nach Probanden suchen, die Kandidaten für eine zukünftige Interventionsstudie mit intensivierter lipidsenkender Behandlung mit PCSK9-Inhibitoren sind.

Die Forscher gehen davon aus, dass etwa 50 % der FH-Patienten vor dem 50. Lebensjahr an subklinischer Atherosklerose leiden und dass das koronare CT-Screening zur Optimierung der lipidsenkenden Behandlung verwendet werden kann, indem FH-Patienten nach dem Vorliegen einer subklinischen koronaren Atherosklerose stratifiziert und LDL-C angepasst werden Behandlungsziele. Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die Visualisierung der Koronararterien für den Patienten ein Jahr nach dem Screening mit einer Verringerung des LDL-C und einer Verringerung des Rauchens verbunden ist.

Methode:

3.1 Design: Das Projekt umfasst eine Querschnitts-Pilotstudie, die an der Abteilung für Kardiologie des Universitätskrankenhauses Odense durchgeführt wird, und eine größere regionale Querschnittsstudie in Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Kardiologie in der Region Süddänemark. Darüber hinaus wird die Studie eine eingebettete randomisierte kontrollierte Studie (RCT) umfassen.

3.2 Intervention: Dies ist primär eine Querschnittsstudie zum Screening asymptomatischer Patienten mit FH mit Koronar-CT, ​​die die Prävalenz subklinischer Atherosklerose beschreibt. Der Koronar-CT-Scan wird gemäß den lokalen Richtlinien für eine optimale Bildqualität durchgeführt. Die Bildanalyse erfolgt mit Standardsoftware für die CACS-Analyse (Synovia, Siemens Healthineers-Lösung, Forcheim Tyskland) und der Autoplaq-Software (Cedars Sinai Medical Center, LA, Kalifornien, USA). USA).

Die Studie wird eine eingebettete RCT umfassen, bei der die Patienten randomisiert werden, ihr Koronar-CT-Bild zu sehen oder nicht zu sehen, wobei die Auswirkungen auf Cholesterin und Raucherstatus bewertet werden. Der Fragebogen wird vor dem CT-Scannen und ein Jahr nach dem CT-Scannen ausgefüllt.

3.2.1 Pilotstudie An der Abteilung für Kardiologie des Universitätskrankenhauses Odense wird zunächst eine Pilotstudie an 100 Patienten durchgeführt. Geeignete Patienten werden beim ersten Kontakt oder während der Nachsorge in der Lipidklinik identifiziert. Die geeigneten Patienten werden per Post/Brief mit Informationen zur Studie zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Wenn er/sie bereit ist, an der Studie teilzunehmen, wird beim ersten Besuch eine informierte Zustimmung eingeholt und es werden eine Echokardiographie, ein Ultraschall der Oberschenkel- und Halsschlagadern und ein EKG sowie Blutproben (Lipidprofil, Hba1c, TSH, Leber- und Nierenparameter) durchgeführt vor Koronar-CT mit und ohne Kontrastmittel erhoben werden. Die Ermittler zielen darauf ab, Patienten mit einer gleichmäßigen Alters- und Geschlechtsverteilung zwischen 20 und 70 Jahren zu rekrutieren.

Ziel der Pilotstudie ist es, die Prävalenz der koronaren Arteriosklerose bei asymptomatischen Männern und Frauen in verschiedenen Altersgruppen zu untersuchen und Erkenntnisse für die Planung der regionalen Querschnittsstudie zu liefern.

3.2.2 Regionale Querschnittsstudie In der regionalen Querschnittsstudie werden geeignete Patienten mit der Diagnose FH durch das Nationale Patientenregister und in Zusammenarbeit mit den lokalen Lipidkliniken identifiziert. Die Ermittler schätzen, dass ungefähr 1000 in Frage kommen und dass 600 an der Studie teilnehmen werden. Geeignete Patienten werden unter ambulanten Kontakten oder per Post/Brief mit Informationen zur Studie zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Altersgruppe für die Einladung zur Studie wird gemäß den Erkenntnissen aus der Pilotstudie festgelegt, voraussichtlich 30-70 Jahre. Wenn er / sie bereit ist, an der Studie teilzunehmen, wird beim ersten Besuch eine Einverständniserklärung eingeholt und eine Echokardiographie, Ultraschall der Oberschenkel- und Halsschlagadern und ein EKG durchgeführt und Blutproben (Lipidprofil, Hba1c, TSH, Leber- und Nierenparameter) werden vor der Koronar-CT erhoben.

3.2.3 Eingebettete RCT. 200 Patienten aus der regionalen Querschnittsstudie werden randomisiert, um ihr Koronar-CT-Bild zu sehen oder nicht zu sehen. Die Nachuntersuchung erfolgt nach einem Jahr, wobei LDL-C gemessen und der Raucherstatus durch eine Umfrage bewertet wird. Das Ergebnis sind Unterschiede in LDL-C und der Wahrscheinlichkeit, Raucher zu sein, definiert als Odds Ratio (OR) zwischen den beiden Gruppen, Raucher zu sein.

3.3 Stichprobengröße: Ziel ist es, 400 Patienten in eine zukünftige pharmakologische Interventionsstudie einzuschließen. Daher streben die Prüfärzte an, 600 Patienten in die regionale Querschnittsstudie einzuschließen, wobei ein Ausschluss/Ausschluss von 25 % in der pharmakologischen Interventionsstudie berücksichtigt wird.

3.4 Randomisierung Sowohl in der Pilotstudie als auch in der regionalen Querschnittsstudie werden die Patienten randomisiert, ob sie ihr Koronar-CT-Bild sehen oder nicht. LDL-C-Spiegel und Raucherstatus werden nach einem Jahr bewertet. Der Prüfarzt, der die Endpunkte analysiert, wird blind dafür sein, ob der Patient dort CT gesehen hat oder nicht.

3.5 Statistische Analysen Die Pilotstudie wird den mittleren CACS, die Plaque-Zusammensetzung (Anteil weicher versus verkalkter Plaques), den Schweregrad der Stenose und die LDL-C-Spiegel beschreiben.

Die statistische Analyse der LDL-C-Veränderung und des Raucherstatus ein Jahr nach dem Koronar-CT-Screening und die Randomisierung, entweder die Koronarbildgebung zu sehen oder nicht, wird von STATA durchgeführt.

3.5.1 Numerische Ergebnisse: Für die Veränderung des LDL-C-Spiegels und die Anzahl der Zigaretten pro Tag nach einem Jahr wird die Differenz der Mittelwerte zwischen der Gruppe, die die koronare Bildgebung sieht, und der Gruppe, die die koronare Bildgebung nicht sieht, durch den Student T-Test berechnet .

3.5.2 Binäre Ergebnisse: Für den Raucherstatus ein Jahr nach der Randomisierung zum Sehen der Koronarbildgebung oder nicht, wird die Wahrscheinlichkeit, ein Raucher zu sein, definiert als Odds Ratio (OR), ein Raucher zu sein, durch einen Chi-Quadrat-Test berechnet.

Ethik:

Die durchschnittliche Dosis eines Herz-CT-Scans ohne Kontrastmittel beträgt 1 mSv und die durchschnittliche Dosis eines zusätzlichen Herz-CT-Scans mit Kontrastmittel beträgt 3 mSv.

Die 100 Teilnehmer der DANFOCOS-Pilotstudie erhalten daher 4 mSv, was einem Herz-CT-Scan mit und ohne Kontrastmittel entspricht.

Zum Vergleich: Die jährliche Hintergrundstrahlungsdosis in Dänemark beträgt 3 mSv, und der durchschnittliche Jahresgrenzwert für Strahlenarbeiter liegt bei 20 mSv. Insgesamt wird davon ausgegangen, dass die Vorteile des Auffindens einer vorzeitigen atherosklerotischen Erkrankung mit der Möglichkeit einer verbesserten Behandlung die Strahlendosis überwiegen.

Organisation:

Dieses Projekt wird von der kardiologischen Abteilung des Universitätskrankenhauses Odense im Rahmen eines PhD-Programms mit MD initiiert. Jakob Knold. Das Projekt wird mit dem Klinischen Institut der University of Southern Denmark assoziiert.

Der Lenkungsausschuss besteht aus dem Hauptbetreuer, Associate Professor Finn Lund Henriksen (PI, Department of Cardiology OUH). Professor Axel Diederichsen (Klinik für Kardiologie OUH), assoziierter Professor Kristian Altern Øvrehus (Klinik für Kardiologie OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Klinik für Kardiologie AAUH). MD. Jakob Knold (Klinik für Kardiologie OUH). Die Datenregistrierung erfolgt über REDCap mit Protokollierung und sicherer Speicherung direkt auf einem Server des Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), Region Süddänemark.