O estudo de triagem coronariana organizada pela hipercolesterolemia familiar dinamarquesa (DANFOCOS)

Introdução:

A hipercolesterolemia familiar (HF) é a causa hereditária mais comum de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), com uma prevalência de 1/200. Mais de 30.000 Espera-se que os pacientes na Dinamarca tenham HF, no entanto, poucos desses pacientes são diagnosticados.

Pacientes com HF podem ter um risco até 13 vezes maior de doença arterial coronariana em comparação com a população de base. No entanto, a HF pode ser tratada com tratamento hipolipemiante apropriado, e o início precoce do tratamento hipolipemiante pode reduzir o risco de ASCVD para ser comparável a indivíduos sem HF. O diagnóstico precoce e o início de terapias modificadoras do estilo de vida e tratamento hipolipemiante são de grande importância para diminuir o risco de ASCVD em pacientes com HF e seus parentes afetados. No entanto, existe conhecimento limitado sobre se a estratificação de risco usando medidas objetivas de aterosclerose da artéria coronária pode ser usada para identificar pacientes com HF que requerem tratamento hipolipemiante mais intensivo do que outros.

Deve-se suspeitar de HF em indivíduos com lipoproteína de baixa densidade - colesterol (LDL-C) gravemente elevado ou em famílias com ASCVD prematuro. Um diagnóstico de HF é mais frequentemente baseado em escores clínicos, como os Critérios de Simon Broome ou os Critérios da Dutch Lipid Clinical Network (DLCN), que incluem informações sobre testes genéticos para mutações patogênicas de HF como uma parte importante de fazer um diagnóstico definitivo de HF .

O tratamento hipolipemiante na maioria dos pacientes com HF inclui estatinas e ezetimiba. Os inibidores da proproteína-convertase-subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) são muito potentes e mostraram reduzir as placas ateroscleróticas, mas esses agentes são atualmente muito caros e seu uso em pacientes com HF no contexto da prevenção primária é limitado a pacientes com LDL-C altamente elevado, apesar do tratamento padrão.

No entanto, a HF permanece subdiagnosticada, resultando em DCV prematura e morte. Assim, há necessidade de triagem otimizada para ASCVD em pacientes com HF assintomáticos para otimização no tratamento.

O estudo espanhol SAFEHEART foi o primeiro estudo a rastrear uma população maior de pacientes com HF com contraste coronariano e tomografia computadorizada sem contraste para ASCVD. Neste estudo, 440 pacientes com HF foram incluídos e rastreados com TC de coronárias e acompanhados por no máximo 3 anos para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Curiosamente, este estudo mostrou uma prevalência significativa de aterosclerose coronariana visualizada por tomografia computadorizada, mesmo em pacientes em tratamento hipolipemiante, com 55% da população com cálcio coronariano presente. A aterosclerose coronária está associada ao aumento do risco de eventos cardiovasculares, e o estudo concluiu que a triagem por TC coronária pode ser benéfica na estratificação de risco de pacientes com HF assintomáticos, e que a triagem sistemática pode potencialmente beneficiar os pacientes com HF.

No entanto, permanece incerto se a triagem por TC para aterosclerose coronariana em pacientes com HF assintomáticos tem potencial em um cenário dinamarquês para estratificação de risco e otimização do tratamento. O resultado DANCAVAS de 5 anos publicado recentemente encontrou um benefício da triagem por TC na mortalidade por todas as causas entre homens com idade entre 65 e 69 anos, e isso apóia a justificativa para a triagem de pacientes mais jovens com alto risco de doença cardíaca isquêmica. Um estudo menor foi realizado com TC coronariana sem contraste na Dinamarca, incluindo 88 pacientes com HF em 2000, concluindo que o escore de cálcio arterial coronariano ajustado à idade (ECCA) estava fortemente associado a ASCVD, no entanto, a investigação de uma população maior ainda precisa ser feita.

Propósito:

Este estudo, por meio de triagem de TC coronariana, investigará a prevalência de aterosclerose coronariana assintomática em pacientes com HF na região do sul da Dinamarca. A definição de aterosclerose coronariana subclínica será finalmente estabelecida por meio de um estudo piloto que descreva o escore de cálcio arterial coronariano (ECCA), a gravidade da estenose, a composição da placa e o LDL-C em 100 pacientes com HF em diferentes faixas etárias.

Além disso, os participantes serão randomizados para ver suas imagens coronárias na triagem. Mudança no LDL-C e tabagismo um ano após a triagem serão avaliados como um indicador para tratamento otimizado.

Finalmente, os investigadores irão selecionar indivíduos candidatos a um futuro estudo intervencional com tratamento intensificado de redução de lipídios com inibidores de PCSK9.

Os investigadores levantam a hipótese de que aproximadamente 50% dos pacientes com HF têm aterosclerose subclínica antes dos 50 anos de idade, e que a triagem de TC coronária pode ser usada para otimizar o tratamento hipolipemiante estratificando o paciente com HF de acordo com a presença de aterosclerose coronária subclínica e ajustando o LDL-C alvos do tratamento. Além disso, os pesquisadores levantam a hipótese de que a visualização das artérias coronárias para o paciente está associada a uma redução no LDL-C e uma redução no tabagismo um ano após a triagem.

Método:

3.1 Concepção: O projeto inclui um estudo piloto transversal que será realizado no Departamento de Cardiologia do Hospital Universitário de Odense e um estudo transversal regional maior, em cooperação com os departamentos de cardiologia na Região do Sul da Dinamarca. Além disso, o estudo incluirá um Ensaio Controlado Randomizado (ECR) integrado.

3.2 Intervenção: Este é um estudo transversal primário de triagem de pacientes assintomáticos com HF com TC de coronárias, descrevendo a prevalência de aterosclerose subclínica. A tomografia computadorizada coronária será realizada de acordo com as diretrizes locais para qualidade de imagem ideal. A análise de imagem será feita usando software padrão para análise CACS (Synovia, solução Siemens Healthineers, Forcheim Tyskland) e software Autoplaq (Cedars Sinai Medical Center, LA, Califórnia, EUA).

O estudo incluirá um RCT embutido randomizando os pacientes para ver ou não sua imagem de TC coronária, avaliando o efeito sobre o colesterol e o tabagismo. O questionário será preenchido antes da tomografia computadorizada e um ano após a tomografia computadorizada.

3.2.1 Estudo piloto Inicialmente, um estudo piloto em 100 pacientes será realizado no Departamento de Cardiologia do Hospital Universitário de Odense. Os pacientes elegíveis serão identificados no primeiro contato ou durante o acompanhamento na clínica lipídica. Os pacientes elegíveis serão convidados a participar do estudo por correio/carta contendo informações sobre o estudo. Se ele/ela estiver disposto a participar do estudo, o consentimento informado é obtido na primeira visita e ecocardiograma, ultra-som das artérias femorais e carótidas e ECG serão realizados e amostras de sangue (perfil lipídico, Hba1c, TSH, parâmetros hepáticos e renais) serão ser coletados antes da TC de coronárias com e sem contraste. Os investigadores pretendem recrutar pacientes distribuídos uniformemente em idade e sexo de 20 a 70 anos.

O objetivo do estudo piloto é investigar a prevalência de aterosclerose coronariana em homens e mulheres assintomáticos em diferentes faixas etárias, fornecendo subsídios para o planejamento do estudo transversal regional.

3.2.2 Estudo transversal regional No estudo transversal regional, os pacientes elegíveis com diagnóstico de HF serão identificados por meio do Registro Nacional de Pacientes e em cooperação com as clínicas locais de lipídios. Os investigadores estimam que aproximadamente 1.000 serão elegíveis e que 600 participarão do estudo. Os pacientes elegíveis serão convidados a participar do estudo em contatos ambulatoriais ou por correio/carta contendo informações sobre o estudo. A faixa etária para convite ao estudo será estabelecida de acordo com os achados do estudo piloto, provavelmente 30-70 anos. Se ele/ela estiver disposto a participar do estudo, será obtido consentimento informado na primeira visita e ecocardiografia, ultrassonografia das artérias femorais e carótidas, ECG e amostras de sangue (perfil lipídico, Hba1c, TSH, parâmetros hepáticos e renais) serão coletados antes da TC coronária.

3.2.3 RCT embutido. 200 pacientes do estudo transversal regional serão randomizados para ver ou não sua imagem de TC coronária. O acompanhamento será após um ano, medindo o LDL-C e avaliando o status de tabagismo por meio de uma pesquisa. O desfecho será a diferença no LDL-C e na probabilidade de ser fumante, definida como odds ratio (OR) para ser fumante entre os dois grupos.

3.3 Tamanho da amostra: O objetivo é incluir 400 pacientes em um futuro estudo intervencionista farmacológico. Portanto, os investigadores pretendem incluir 600 pacientes no estudo transversal regional, levando em conta a exclusão/abandono de 25% no estudo farmacológico de intervenção.

3.4 Randomização Tanto no estudo piloto quanto no estudo transversal regional, os pacientes serão randomizados para ver ou não a imagem da TC de suas coronárias. Os níveis de LDL-C e o tabagismo serão avaliados após um ano. O investigador que analisa os endpoints não saberá se os pacientes viram a TC ou não.

3.5 Análises estatísticas O estudo piloto descreverá a mediana do ECCA, composição da placa (proporção de placas moles versus placas calcificadas), gravidade da estenose e níveis de LDL-C.

A análise estatística da alteração do LDL-C e do tabagismo um ano após a triagem de TC coronariana e a randomização para ver a imagem coronariana ou não será realizada pelo STATA.

3.5.1 Resultados numéricos: Para mudança nos níveis de LDL-C e número de cigarros por dia após um ano, a diferença de médias entre o grupo que vê a imagem coronária e o grupo que não vê a imagem coronária será calculada pelo teste T de Student .

3.5.2 Desfechos binários: Para o status de fumante um ano após a randomização para ver a imagem coronariana ou não, a probabilidade de ser fumante, definida como odds ratio (OR) para ser fumante, será calculada pelo teste do qui-quadrado.

Ética:

A dose média de uma TC cardíaca sem contraste é de 1 mSv e a dose média de uma TC cardíaca com contraste adicional é de 3 mSv.

Os 100 participantes do estudo piloto DANFOCOS receberão, portanto, 4 mSv, correspondendo a uma tomografia cardíaca com contraste e uma sem contraste.

Para comparação, a dose anual de radiação de fundo na Dinamarca é de 3 mSv, e o limite médio anual para trabalhadores que trabalham com radiação é de 20 mSv. Em geral, considera-se que os benefícios de encontrar doença aterosclerótica prematura com a possibilidade de melhorar o tratamento superam a dose de radiação.

Organização:

Este projeto é iniciado no departamento de cardiologia do Odense University Hospital como parte de um programa de doutorado com MD. Jakob Knold. O projeto será associado ao Instituto Clínico da Universidade do Sul da Dinamarca.

O Comitê Diretivo será composto pelo supervisor principal Professor Associado Finn Lund Henriksen (PI, Departamento de Cardiologia OUH). Professor Axel Diederichsen (Departamento de Cardiologia OUH), Professor Associado Kristian Altern Øvrehus (Departamento de Cardiologia OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Departamento de Cardiologia AAUH). DM. Jakob Knold (Departamento de Cardiologia OUH). O registro de dados será realizado via REDCap com registro e armazenamento seguro diretamente em um servidor sob Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), Região do Sul da Dinamarca.