Den danska familjehyperkolesterolemi organiserade koronarscreeningsförsöket (DANFOCOS)

Introduktion:

Familjär hyperkolesterolemi (FH) är den vanligaste ärftliga orsaken till aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) med en prevalens på 1/200. Mer än 30 000 patienter i Danmark förväntas ha FH, dock får få av dessa patienter diagnosen.

Patienter med FH kan ha upp till 13 gånger högre risk för kranskärlssjukdom jämfört med bakgrundspopulationen. FH kan dock behandlas med lämplig lipidsänkande behandling, och tidigt påbörjad lipidsänkande behandling kan sänka risken för ASCVD för att vara jämförbar med individer utan FH. Tidig diagnos och initiering av livsstilsmodifierande terapier och lipidsänkande behandling är av stor betydelse för att minska risken för ASCVD hos FH-patienter och deras drabbade släktingar. Det finns dock begränsad kunskap om huruvida riskstratifiering med objektiva mått på koronarartär ateroskleros kan användas för att identifiera FH-patienter som kräver mer intensiv lipidsänkande behandling än andra.

FH bör misstänkas hos individer med kraftigt förhöjd lågdensitetslipoprotein - kolesterol (LDL-C) i, eller i familjer med prematur ASCVD. En diagnos av FH baseras oftast på kliniska poäng som Simon Broome Criteria eller Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) Criteria, som båda inkluderar information om genetisk testning för patogena FH-mutationer som en viktig del av att ställa en säker diagnos av FH .

Den lipidsänkande behandlingen hos de flesta FH-patienter inkluderar statiner och ezetimib. Proprotein-konvertas-subtilisin/kexin-typ 9 (PCSK9)-hämmare är mycket potenta och har visat sig minska aterosklerotiska plack, men dessa medel är för närvarande mycket dyra och deras användning på FH-patienter i samband med primär prevention är begränsad till patienter med högt förhöjt LDL-C trots standardbehandling.

FH är dock fortfarande underdiagnostiserat, vilket resulterar i för tidig ASCVD och död. Det finns således ett behov av optimerad screening för ASCVD hos asymtomatiska FH-patienter för optimering i behandlingen.

Den spanska SAFEHEART-studien var den första studien som screenade en större population av patienter med FH med koronar kontrast och icke-kontrast CT-skanning för ASCVD. I denna studie inkluderades 440 FH-patienter och screenades med koronar CT och följdes under maximalt 3 år för utveckling av hjärt-kärlsjukdom. Intressant nog visade denna studie en signifikant förekomst av koronar ateroskleros visualiserad med CT-skanning, även hos patienter på lipidsänkande behandling, med 55 % av befolkningen med koronar kalcium närvarande. Koronar ateroskleros är associerat med ökad risk för kardiovaskulära händelser, och studien drog slutsatsen att koronar CT-screening kan vara fördelaktigt vid riskstratifiering av asymtomatiska FH-patienter, och att systematisk screening potentiellt kan gynna FH-patienter.

Huruvida CT-screening för koronar ateroskleros hos asymtomatiska FH-patienter har en potential i en dansk miljö för riskstratifiering och optimering av behandlingen är dock oklart. Det nyligen publicerade DANCAVAS 5-årsresultatet fann en fördel med CT-screening på dödlighet av alla orsaker bland män i åldern 65-69 år, och detta stöder logiken för att screena yngre patienter med hög risk för ischemisk hjärtsjukdom. En mindre studie har gjorts med icke-kontrast koronar CT i Danmark inklusive 88 FH-patienter år 2000, som drog slutsatsen att åldersjusterad koronarartär kalciumpoäng (CACS) var starkt associerad med ASCVD, men undersökning av en större population återstår att göra.

Syfte:

Denna studie kommer genom koronar CT-screening att undersöka förekomsten av asymtomatisk koronar ateroskleros hos patienter med FH i Syddanmarksregionen. Definitionen av subklinisk koronar ateroskleros kommer slutligen att fastställas genom en pilotstudie som beskriver koronarartär kalciumpoäng (CACS), stenosens svårighetsgrad, placksammansättning och LDL-C hos 100 patienter med FH i olika åldersgrupper.

Dessutom kommer deltagarna att randomiseras för att se sin kranskärlsavbildning vid screening. Förändring i LDL-C och rökstatus ett år efter screening kommer att utvärderas som en indikator för optimerad behandling.

Slutligen kommer utredarna att screena efter försökspersoner som är kandidater för en framtida interventionsstudie med intensifierad lipidsänkande behandling med PCSK9-hämmare.

Utredarna antar att cirka 50 % av FH-patienterna har subklinisk ateroskleros före 50 års ålder, och att koronar CT-screening kan användas för att optimera lipidsänkande behandling genom att stratifiera FH-patienter efter förekomst av subklinisk koronar ateroskleros och justera LDL-C behandlingsmål. Dessutom antar utredarna att visualisering av kranskärlen för patienten är associerad med en minskning av LDL-C och en minskning av rökning ett år efter screening.

Metod:

3.1 Design: Projektet omfattar en tvärsnittspilotstudie som kommer att genomföras vid kardiologiska avdelningen vid Odense Universitetssjukhus och en större regional tvärsnittsstudie i samarbete med kardiologiska avdelningarna i Region Syddanmark. Dessutom kommer studien att inkludera en inbäddad Randomized Controlled Trial (RCT).

3.2 Intervention: Detta är primärt en tvärsnittsstudie som screenar asymtomatiska patienter med FH med koronar CT, som beskriver prevalensen av subklinisk ateroskleros. Koronar CT-skanning kommer att utföras enligt de lokala riktlinjerna för optimal bildkvalitet, bildanalys kommer att göras med standardprogramvara för CACS-analys (Synovia, Siemens Healthineers lösning, Forcheim Tyskland) och Autoplaq-mjukvara (Cedars Sinai Medical Center, LA, Kalifornien, USA).

Studien kommer att omfatta en inbäddad RCT som randomiserar patienterna att se eller inte se deras koronar CT-bild, utvärdera effekten på kolesterol och rökstatus. Frågeformuläret kommer att fyllas i före CT-skanning och ett år efter CT-skanning.

3.2.1 Pilotstudie Inledningsvis kommer en pilotstudie på 100 patienter att genomföras vid kardiologiska avdelningen vid Odense Universitetssjukhus. Berättigade patienter kommer att identifieras vid första kontakten eller vid uppföljning på lipidkliniken. De berättigade patienterna kommer att bjudas in till deltagande i prövningen via post/brev som innehåller information om prövningen. Om han/hon är villig att delta i studien erhålls informerat samtycke vid första besöket och ekokardiografi, ultraljud av lårbens- och halsartärer samt EKG kommer att utföras och blodprover (lipidprofil, Hba1c, TSH, lever- och njurparametrar) kommer att göras. samlas in före koronar CT med och utan kontrast. Utredarna strävar efter att rekrytera patienter jämnt fördelade på ålder och kön från 20-70 år.

Syftet med pilotstudien är att undersöka förekomsten av koronar ateroskleros hos asymtomatiska män och kvinnor i olika åldersgrupper, vilket ger kunskap för planering av den regionala tvärsnittsstudien.

3.2.2 Regional tvärsnittsstudie I den regionala tvärsnittsstudien kommer lämpliga patienter med diagnosen FH att identifieras genom Nationella patientregistret och i samarbete med de lokala lipidklinikerna. Utredarna uppskattar att cirka 1000 kommer att vara berättigade och att 600 kommer att delta i studien. Berättigade patienter kommer att bjudas in att delta i prövningen vid ambulerande kontakter eller via post/brev som innehåller information om prövningen. Åldersgrupp för inbjudan till studien kommer att avgöras enligt resultat från pilotstudien, troligen 30-70 år. Om han/hon är villig att delta i studien kommer informerat samtycke att erhållas vid första besöket och ekokardiografi, ultraljud av lårbens- och halsartärer, och EKG kommer att utföras och blodprover (lipidprofil, Hba1c, TSH, lever- och njurparametrar) kommer att samlas in före koronar CT.

3.2.3 Inbäddad RCT. 200 patienter från den regionala tvärsnittsstudien kommer att randomiseras för att se eller inte se sin koronar-CT-bild. Uppföljning kommer att ske efter ett år, mätning av LDL-C och utvärdering av rökstatus genom en undersökning. Resultatet kommer att vara skillnader i LDL-C och sannolikheten att vara rökare, definierat som oddskvot (OR) för att vara rökare mellan de två grupperna.

3.3 Provstorlek: Målet är att inkludera 400 patienter i en framtida farmakologisk interventionsstudie. Därför siktar utredarna på att inkludera 600 patienter i den regionala tvärsnittsstudien med hänsyn till uteslutning/bortfall på 25 % i den farmakologiska interventionsstudien.

3.4 Randomisering I både pilotstudien och den regionala tvärsnittsstudien kommer patienter att randomiseras till att se sin koronar-CT-bild eller inte. LDL-C-nivåer och rökstatus kommer att utvärderas efter ett år. Utredaren som analyserar endpoints kommer att bli blind för om patienterna har sett CT där eller inte.

3.5 Statistiska analyser Pilotstudien kommer att beskriva median CACS, placksammansättning (andel mjuka kontra förkalkade plack), stenosens svårighetsgrad och LDL-C-nivåer.

Statistisk analys av LDL-C förändring och rökstatus ett år efter koronar CT-screening och randomisering för att antingen se kranskärlsavbildningen eller inte kommer att utföras av STATA.

3.5.1 Numeriska utfall: För förändring av LDL-C-nivåer och antal cigaretter per dag efter ett år, kommer skillnaden i medeltal mellan gruppen som ser kranskärlsavbildningen och gruppen som inte ser kranskärlsavbildningen att beräknas med Students T-test .

3.5.2 Binära utfall: För rökstatus ett år efter randomisering till att se koronarbilden eller inte, kommer sannolikheten för att vara rökare, definierad som oddskvot (OR) för att vara rökare, att beräknas med chi-kvadrat-test.

Etik:

Den genomsnittliga dosen av en icke-kontrast-CT-skanning av hjärtat är 1 mSv och den genomsnittliga dosen för en ytterligare kontrasterande hjärt-CT-skanning är 3 mSv.

De 100 deltagarna i DANFOCOS-pilotstudien kommer därför att få 4 mSv, motsvarande en kontrast- och en icke kontrasterande hjärt-CT-skanning.

Som jämförelse är den årliga bakgrundsstrålningsdosen i Danmark 3 mSv och den genomsnittliga årliga gränsen för strålningsarbetare är 20 mSv. Sammantaget anses fördelarna med att hitta för tidig aterosklerotisk sjukdom med möjlighet att förbättra behandlingen uppväga stråldosen.

Organisation:

Detta projekt initieras från den kardiologiska avdelningen vid Odense Universitetssjukhus som en del av ett doktorandprogram med MD. Jakob Knold. Projektet kommer att knytas till det kliniska institutet vid Syddansk Universitet.

Styrgruppen kommer att bestå av huvudhandledare docent Finn Lund Henriksen (PI, Kardiologiska institutionen OUH). Professor Axel Diederichsen (Institutionen för kardiologi OUH), docent Kristian Altern Øvrehus (Institutionen för kardiologi OUH), doktor Christian Sørensen Bork (Institutionen för kardiologi AAUH). MD. Jakob Knold (Kardiologiska institutionen OUH). Dataregistreringen kommer att utföras via REDCap med loggning och säker lagring direkt på en server under Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), Region Syddanmark.