Duńska rodzinna hipercholesterolemia zorganizowana próba przesiewowa wieńcowa (DANFOCOS)

Wstęp:

Rodzinna hipercholesterolemia (FH) jest najczęstszą dziedziczną przyczyną miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD) z częstością występowania 1/200. Ponad 30.000 oczekuje się, że pacjenci w Danii będą mieli FH, jednak u niewielu z tych pacjentów zdiagnozowano.

Pacjenci z FH mogą mieć nawet 13-krotnie większe ryzyko choroby wieńcowej w porównaniu z populacją wyjściową. Jednak FH można leczyć odpowiednim leczeniem hipolipemizującym, a wczesne rozpoczęcie leczenia hipolipemizującego może zmniejszyć ryzyko ASCVD do poziomu porównywalnego z osobami bez FH. Wczesna diagnoza i rozpoczęcie terapii modyfikującej styl życia oraz leczenia hipolipemizującego ma ogromne znaczenie dla zmniejszenia ryzyka ASCVD u pacjentów z FH i ich chorych krewnych. Istnieje jednak ograniczona wiedza na temat tego, czy stratyfikacja ryzyka za pomocą obiektywnych pomiarów miażdżycy tętnic wieńcowych może być wykorzystana do identyfikacji pacjentów z FH, którzy wymagają bardziej intensywnego leczenia hipolipemizującego niż inni.

FH należy podejrzewać u osób ze znacznie podwyższonym stężeniem lipoprotein o małej gęstości – cholesterolu (LDL-C) w rodzinach lub w rodzinach z przedwczesnym ASCVD. Rozpoznanie FH najczęściej opiera się na punktacji klinicznej, takiej jak kryteria Simona Broome'a ​​lub kryteria Dutch Lipid Clinical Network (DLCN), które obejmują informacje na temat badań genetycznych w kierunku patogennych mutacji FH jako ważnej części postawienia ostatecznego rozpoznania FH .

Leczenie hipolipemizujące u większości pacjentów z FH obejmuje statyny i ezetymib. Inhibitory proproteiny-konwertazy-subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) są bardzo silne i wykazano, że zmniejszają blaszki miażdżycowe, ale środki te są obecnie bardzo drogie, a ich stosowanie u pacjentów z FH w kontekście profilaktyki pierwotnej jest ograniczone do pacjentów z wysokim stężeniem LDL-C pomimo standardowego leczenia.

Jednak FH pozostaje niedodiagnozowana, co skutkuje przedwczesnym ASCVD i śmiercią. Zatem istnieje potrzeba zoptymalizowanych badań przesiewowych w kierunku ASCVD u bezobjawowych pacjentów z FH w celu optymalizacji leczenia.

Hiszpańskie badanie SAFEHEART było pierwszym badaniem przesiewowym większej populacji pacjentów z FH z kontrastem wieńcowym i tomografią komputerową bez kontrastu w kierunku ASCVD. Do tego badania włączono 440 pacjentów z FH, którzy zostali poddani badaniu przesiewowemu za pomocą tomografii komputerowej naczyń wieńcowych i obserwowani przez maksymalnie 3 lata pod kątem rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. Co ciekawe, badanie to wykazało znaczną częstość występowania miażdżycy tętnic wieńcowych uwidocznionej za pomocą tomografii komputerowej, nawet u pacjentów stosujących leczenie hipolipemizujące, z obecnością wapnia w naczyniach wieńcowych u 55% populacji. Miażdżyca tętnic wieńcowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, a badanie wykazało, że przesiewowe badanie TK naczyń wieńcowych może być korzystne w stratyfikacji ryzyka bezobjawowych pacjentów z FH, a systematyczne badania przesiewowe mogą potencjalnie przynieść korzyści pacjentom z FH.

Jednak to, czy badanie przesiewowe CT w kierunku miażdżycy tętnic wieńcowych u bezobjawowych pacjentów z FH ma potencjał w duńskim środowisku do stratyfikacji ryzyka i optymalizacji leczenia, pozostaje nierozstrzygnięte. Niedawno opublikowane wyniki 5-letniego badania DANCAVAS wykazały korzyści z badań przesiewowych CT w zakresie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny wśród mężczyzn w wieku 65-69 lat, co potwierdza uzasadnienie dla badań przesiewowych młodszych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka choroby niedokrwiennej serca. W 2000 r. w Danii przeprowadzono niewielkie badanie TK z udziałem 88 pacjentów z FH, w którym wywnioskowano, że ocena uwapnienia w tętnicach wieńcowych (CACS) była silnie związana z ASCVD, jednak badania większej populacji nie zostały jeszcze przeprowadzone.

Zamiar:

To badanie będzie polegało na badaniu przesiewowym TK naczyń wieńcowych w celu zbadania częstości występowania bezobjawowej miażdżycy tętnic wieńcowych u pacjentów z FH w regionie południowej Danii. Definicja subklinicznej miażdżycy naczyń wieńcowych zostanie ostatecznie ustalona w badaniu pilotażowym opisującym ocenę uwapnienia tętnic wieńcowych (CACS), ciężkość zwężenia, skład blaszki miażdżycowej i LDL-C u 100 pacjentów z FH w różnych grupach wiekowych.

Ponadto uczestnicy zostaną losowo przydzieleni, aby zobaczyć obrazowanie wieńcowe podczas badania przesiewowego. Zmiana stężenia LDL-C i palenie tytoniu po roku od badania przesiewowego zostanie oceniona jako wskaźnik optymalnego leczenia.

Na koniec badacze będą szukać osób będących kandydatami do przyszłego badania interwencyjnego z intensyfikacją leczenia obniżającego poziom lipidów za pomocą inhibitorów PCSK9.

Badacze postawili hipotezę, że około 50% pacjentów z FH ma subkliniczną miażdżycę tętnic przed 50 rokiem życia i że skriningową tomografię naczyń wieńcowych można wykorzystać do optymalizacji leczenia hipolipemizującego poprzez stratyfikację pacjentów z FH w zależności od obecności subklinicznej miażdżycy tętnic wieńcowych i dostosowania LDL-C cele leczenia. Ponadto badacze postawili hipotezę, że wizualizacja tętnic wieńcowych u pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem stężenia LDL-C i ograniczeniem palenia w rok po badaniu przesiewowym.

Metoda:

3.1 Projekt: Projekt obejmuje przekrojowe badanie pilotażowe, które zostanie przeprowadzone na Oddziale Kardiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense oraz większe regionalne badanie przekrojowe we współpracy z oddziałami kardiologii w regionie południowej Danii. Ponadto badanie będzie obejmować wbudowaną randomizowaną, kontrolowaną próbę (RCT).

3.2 Interwencja: Jest to podstawowe przekrojowe badanie przesiewowe bezobjawowych pacjentów z FH z tomografią wieńcową, opisujące częstość występowania subklinicznej miażdżycy tętnic. Tomografia wieńcowa zostanie przeprowadzona zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi optymalnej jakości obrazowania. Analiza obrazu zostanie wykonana przy użyciu standardowego oprogramowania do analizy CACS (Synovia, rozwiązanie Siemens Healthineers, Forcheim Tyskland) oraz oprogramowania Autoplaq (Cedars Sinai Medical Center, LA, Kalifornia, USA).

Badanie będzie obejmowało osadzony RCT z randomizacją pacjentów, aby zobaczyć lub nie zobaczyć ich obraz CT wieńcowej, oceniając wpływ na cholesterol i palenie tytoniu. Kwestionariusz zostanie wypełniony przed tomografią komputerową i rok po tomografii komputerowej.

3.2.1 Badanie pilotażowe Początkowo badanie pilotażowe na 100 pacjentach zostanie przeprowadzone na Oddziale Kardiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zidentyfikowani przy pierwszym kontakcie lub podczas obserwacji w poradni lipidowej. Zakwalifikowani pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu pocztą/listem zawierającym informacje dotyczące badania. Jeśli wyrazi zgodę na udział w badaniu, na pierwszej wizycie zostanie uzyskana świadoma zgoda i zostanie wykonane badanie echokardiograficzne, USG tętnic udowych i szyjnych, EKG oraz pobranie krwi (profil lipidowy, Hba1c, TSH, parametry wątrobowe i nerkowe). należy pobrać przed tomografią wieńcową z kontrastem i bez. Celem badaczy jest rekrutacja pacjentów w wieku od 20 do 70 lat, równomiernie rozłożonych pod względem wieku i płci.

Celem badania pilotażowego jest zbadanie częstości występowania miażdżycy tętnic wieńcowych u bezobjawowych kobiet i mężczyzn w różnych grupach wiekowych, dostarczając wiedzy do planowania regionalnych badań przekrojowych.

3.2.2 Regionalne badanie przekrojowe W regionalnym badaniu przekrojowym kwalifikujący się pacjenci z rozpoznaniem FH zostaną zidentyfikowani za pośrednictwem Krajowego Rejestru Pacjentów oraz we współpracy z lokalnymi poradniami lipidowymi. Badacze szacują, że około 1000 będzie kwalifikować się, a 600 weźmie udział w badaniu. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu w kontaktach ambulatoryjnych lub pocztą/listem zawierającym informacje dotyczące badania. Grupa wiekowa zaproszeń do badania zostanie ustalona na podstawie ustaleń z badania pilotażowego, prawdopodobnie 30-70 lat. Jeśli wyrazi zgodę na udział w badaniu, zostanie uzyskana świadoma zgoda na pierwszej wizycie oraz echokardiografia, USG tętnic udowych i szyjnych, EKG i pobranie krwi (profil lipidowy, Hba1c, TSH, parametry wątroby i nerek) zostaną pobrane przed tomografią naczyń wieńcowych.

3.2.3 Wbudowany RCT. 200 pacjentów z regionalnego badania przekrojowego zostanie losowo przydzielonych do oglądania lub niewidocznego obrazu TK naczyń wieńcowych. Kontrola nastąpi po roku, pomiar LDL-C i ocena statusu palenia za pomocą ankiety. Wynikiem będą różnice w LDL-C i prawdopodobieństwie bycia palaczem, zdefiniowanym jako iloraz szans (OR) na bycie palaczem między dwiema grupami.

3.3 Wielkość próby: Celem jest włączenie 400 pacjentów do przyszłego interwencyjnego badania farmakologicznego. Dlatego badacze dążą do włączenia 600 pacjentów do regionalnego badania przekrojowego, biorąc pod uwagę wykluczenie/rezygnację z 25% farmakologicznego badania interwencyjnego.

3.4 Randomizacja Zarówno w badaniu pilotażowym, jak iw regionalnym badaniu przekrojowym pacjenci będą losowo przydzielani do grupy, w której będą oglądać lub nie oglądać swojego obrazu TK. Stężenie LDL-C i status palenia zostaną ocenione po roku. Badacz analizujący punkty końcowe nie będzie wiedział, czy pacjenci widzieli tam tomografię komputerową, czy nie.

3.5 Analizy statystyczne Badanie pilotażowe opisze medianę CACS, skład płytki (proporcja blaszek miękkich do zwapniałych), nasilenie zwężenia i poziomy LDL-C.

Statystyczna analiza zmian LDL-C i palenia tytoniu rok po badaniu przesiewowym TK naczyń wieńcowych i losowym przydzieleniu do badania obrazowego naczyń wieńcowych lub nie zostanie przeprowadzona przez STATA.

3.5.1 Wyniki liczbowe: W przypadku zmiany poziomów LDL-C i liczby papierosów dziennie po roku różnica średnich między grupą, u której wykonano obrazowanie naczyń wieńcowych, a grupą, u której nie wykonano obrazowania naczyń wieńcowych, zostanie obliczona za pomocą testu T-Studenta .

3.5.2 Wyniki binarne: W przypadku palenia tytoniu rok po randomizacji do badania obrazowego naczyń wieńcowych lub nie, prawdopodobieństwo bycia palaczem, określone jako iloraz szans (OR) bycia palaczem, zostanie obliczone za pomocą testu chi-kwadrat.

Etyka:

Średnia dawka jednego TK serca bez kontrastu wynosi 1 mSv, a średnia dawka dodatkowego TK serca z kontrastem wynosi 3 mSv.

100 uczestników badania pilotażowego DANFOCOS otrzyma zatem 4 mSv, co odpowiada jednemu tomografii komputerowej serca z kontrastem i jednemu tomografii komputerowej serca bez kontrastu.

Dla porównania, roczna dawka promieniowania tła w Danii wynosi 3 mSv, a średni roczny limit dla pracowników zajmujących się promieniowaniem wynosi 20 mSv. Ogólnie uważa się, że korzyści z wykrycia przedwczesnej choroby miażdżycowej z możliwością poprawy leczenia przewyższają dawkę promieniowania.

Organizacja:

Projekt ten został zainicjowany na oddziale kardiologicznym Szpitala Uniwersyteckiego w Odense w ramach programu doktoranckiego prowadzonego przez lekarza medycyny. Jakub Knold. Projekt będzie powiązany z Instytutem Klinicznym Uniwersytetu Południowej Danii.

Komitet Sterujący będzie się składał z głównego promotora, profesora nadzwyczajnego Finna Lunda Henriksena (PI, Klinika Kardiologii OUH). Profesor Axel Diederichsen (Klinika Kardiologii OUH), profesor nadzwyczajny Kristian Altern Øvrehus (Klinika Kardiologii OUH), dr Christian Sørensen Bork (Klinika Kardiologii AAUH). lekarz medycyny Jakub Knold (Klinika Kardiologii OUH). Rejestracja danych zostanie przeprowadzona za pośrednictwem REDCap z logowaniem i bezpiecznym przechowywaniem bezpośrednio na serwerze w ramach Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), region południowej Danii.