Den danske familiære hyperkolesterolemi-organiserte koronarscreeningsforsøket (DANFOCOS)

Introduksjon:

Familiær hyperkolesterolemi (FH) er den vanligste arvelige årsaken til aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) med en prevalens på 1/200. Mer enn 30.000 pasienter i Danmark forventes å ha FH, men få av disse pasientene er diagnostisert.

Pasienter med FH kan ha opptil 13 ganger høyere risiko for koronarsykdom sammenlignet med bakgrunnspopulasjonen. FH kan imidlertid behandles med passende lipidsenkende behandling, og tidlig oppstart av lipidsenkende behandling kan redusere risikoen for ASCVD til å være sammenlignbar med individer uten FH. Tidlig diagnose og oppstart av livsstilsmodifiserende terapier og lipidsenkende behandling er av stor betydning for å redusere risikoen for ASCVD hos FH-pasienter og deres berørte slektninger. Det eksisterer imidlertid begrenset kunnskap om hvorvidt risikostratifisering ved bruk av objektive mål på koronararterie aterosklerose kan brukes til å identifisere FH-pasienter som krever mer intensiv lipidsenkende behandling enn andre.

FH bør mistenkes hos personer med alvorlig forhøyet lavdensitetslipoprotein - kolesterol (LDL-C) i, eller i familier med prematur ASCVD. En diagnose av FH er oftest basert på kliniske skårer som Simon Broome Criteria eller Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) Criteria, som begge inkluderer informasjon om genetisk testing for patogene FH-mutasjoner som en viktig del av å stille en sikker diagnose av FH .

Den lipidsenkende behandlingen hos de fleste FH-pasienter inkluderer statiner og ezetimib. Proprotein-konvertase-subtilisin/kexin-type 9 (PCSK9)-hemmere er svært potente og har vist seg å redusere aterosklerotiske plakk, men disse midlene er for tiden svært kostbare og deres bruk hos FH-pasienter i forbindelse med primær forebygging er begrenset til pasienter med høyt forhøyet LDL-C til tross for standardbehandling.

FH forblir imidlertid underdiagnostisert, noe som resulterer i for tidlig ASCVD og død. Det er således behov for optimalisert screening for ASCVD hos asymptomatiske FH-pasienter for optimalisering i behandlingen.

Den spanske SAFEHEART-studien var den første studien som screenet en større populasjon av pasienter med FH med koronar kontrast og ikke-kontrast CT-skanning for ASCVD. I denne studien ble 440 FH-pasienter inkludert og screenet med koronar CT og fulgt i maksimalt 3 år for utvikling av kardiovaskulær sykdom. Interessant nok viste denne studien en signifikant forekomst av koronar aterosklerose visualisert ved CT-skanning, selv hos pasienter på lipidsenkende behandling, med 55 % av befolkningen med koronar kalsium tilstede. Koronar aterosklerose er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære hendelser, og studien konkluderte med at koronar CT-screening kan være fordelaktig ved risikostratifisering av asymptomatiske FH-pasienter, og at systematisk screening potensielt kan være til nytte for FH-pasienter.

Hvorvidt CT-screening for koronar aterosklerose hos asymptomatiske FH-pasienter har et potensial i en dansk setting for risikostratifisering og optimering i behandlingen er imidlertid uavklart. Det nylig publiserte DANCAVAS 5-årsresultatet fant en fordel med CT-screening på dødelighet av alle årsaker blant menn i alderen 65-69 år, og dette støtter begrunnelsen for screening av yngre pasienter med høy risiko for iskemisk hjertesykdom. En mindre studie er utført med ikke-kontrast koronar CT i Danmark inkludert 88 FH-pasienter i 2000, og konkluderte med at aldersjustert koronar arteriell kalsiumscore (CACS) var sterkt assosiert med ASCVD, men undersøkelse av en større populasjon gjenstår ennå.

Hensikt:

Denne studien skal ved koronar CT-screening undersøke prevalensen av asymptomatisk koronar aterosklerose hos pasienter med FH i Region Syddanmark. Definisjonen av subklinisk koronar aterosklerose vil bli endelig avgjort gjennom en pilotstudie som beskriver koronar arteriell kalsiumskår (CACS), alvorlighetsgrad av stenose, plakksammensetning og LDL-C hos 100 pasienter med FH i ulike aldersgrupper.

I tillegg vil deltakerne bli randomisert for å se koronarbildet deres ved screening. Endring i LDL-C og røykestatus ett år etter screening vil bli evaluert som en indikator for optimalisert behandling.

Til slutt vil etterforskerne screene for personer som er kandidater for en fremtidig intervensjonsstudie med intensivert lipidsenkende behandling med PCSK9-hemmere.

Etterforskerne antar at omtrent 50 % av FH-pasientene har subklinisk åreforkalkning før fylte 50 år, og at koronar CT-screening kan brukes for å optimalisere lipidsenkende behandling ved å stratifisere FH-pasienter i henhold til tilstedeværelse av subklinisk koronar aterosklerose og justere LDL-C behandlingsmål. I tillegg antar etterforskerne at visualisering av koronararteriene for pasienten er assosiert med en reduksjon i LDL-C og en reduksjon i røyking ett år etter screening.

Metode:

3.1 Design: Prosjektet inkluderer en tverrsnittspilotstudie som skal gjennomføres ved Kardiologisk avdeling ved Odense Universitetssykehus og en større regional tverrsnittsstudie i samarbeid med kardiologiske avdelinger i Region Syddanmark. Videre vil studien inkludere en innebygd Randomized Controlled Trial (RCT).

3.2 Intervensjon: Dette er primært en tverrsnittsstudie som screener asymptomatiske pasienter med FH med koronar CT, som beskriver prevalensen av subklinisk aterosklerose. Koronar CT-skanning vil bli utført i henhold til lokale retningslinjer for optimal bildekvalitet, bildeanalyse vil bli utført ved bruk av standard programvare for CACS-analyse (Synovia, Siemens Healthineers-løsning, Forcheim Tyskland) og Autoplaq-programvare (Cedars Sinai Medical Center, LA, California, USA).

Studien vil inkludere en innebygd RCT som randomiserer pasientene til å se eller ikke se deres koronare CT-bilde, og evaluere effekten på kolesterol og røykestatus. Spørreskjemaet besvares før CT-skanning og ett år etter CT-skanning.

3.2.1 Pilotstudie I første omgang vil en pilotstudie på 100 pasienter bli utført ved Kardiologisk avdeling ved Odense Universitetssykehus. Kvalifiserte pasienter vil bli identifisert ved første kontakt eller under oppfølging i lipidklinikken. De kvalifiserte pasientene vil bli invitert til å delta i forsøket via post/brev som inneholder informasjon om forsøket. Dersom han/hun er villig til å delta i studien, innhentes informert samtykke ved første besøk og ekkokardiografi, ultralyd av lår- og halspulsårer, og EKG vil bli utført og blodprøver (lipidprofil, Hba1c, TSH, lever- og nyreparametere) vil tas før koronar CT med og uten kontrast. Etterforskerne tar sikte på å rekruttere pasienter jevnt fordelt på alder og kjønn fra 20-70 år.

Formålet med pilotstudien er å undersøke prevalensen av koronar aterosklerose hos asymptomatiske menn og kvinner i ulike aldersgrupper, og gi kunnskap for planlegging av den regionale tverrsnittsstudien.

3.2.2 Regional tverrsnittsstudie I den regionale tverrsnittsstudien vil kvalifiserte pasienter med diagnosen FH bli identifisert gjennom Nasjonalt pasientregister og i samarbeid med de lokale lipidklinikkene. Etterforskerne anslår at omtrent 1000 vil være kvalifisert og at 600 vil delta i studien. Kvalifiserte pasienter vil bli invitert til å delta i forsøket ved ambulerende kontakter eller via post/brev som inneholder informasjon om forsøket. Aldersgruppe for invitasjon til studien vil bli avgjort etter funn fra pilotstudien, trolig 30-70 år. Hvis han/hun er villig til å delta i studien, vil informert samtykke innhentes ved første besøk og ekkokardiografi, ultralyd av lår- og halspulsårer, og EKG vil bli utført og blodprøver (lipidprofil, Hba1c, TSH, lever- og nyreparametere) vil bli samlet før koronar CT.

3.2.3 Innebygd RCT. 200 pasienter fra den regionale tverrsnittsstudien vil bli randomisert til å se eller ikke se deres koronare CT-bilde. Oppfølging vil være etter ett år, måling av LDL-C og evaluering av røykestatus ved en undersøkelse. Utfallet vil være forskjeller i LDL-C og sannsynlighet for å være røyker, definert som odds ratio (OR) for å være røyker mellom de to gruppene.

3.3 Prøvestørrelse: Målet er å inkludere 400 pasienter i en fremtidig farmakologisk intervensjonsstudie. Derfor tar etterforskerne sikte på å inkludere 600 pasienter i den regionale tverrsnittsstudien som tar hensyn til eksklusjon/frafall på 25 % i den farmakologiske intervensjonsstudien.

3.4 Randomisering Både i pilotstudien og den regionale tverrsnittsstudien vil pasienter bli randomisert til å se sitt koronare CT-bilde eller ikke. LDL-C-nivåer og røykestatus vil bli evaluert etter ett år. Utforskeren som analyserer endepunkter vil bli blindet for om pasientene har sett CT der eller ikke.

3.5 Statistiske analyser Pilotstudien vil beskrive median CACS, plakksammensetning (andel av myke versus forkalkede plakk), alvorlighetsgrad av stenose og LDL-C nivåer.

Statistisk analyse av LDL-C-endring og røykestatus ett år etter koronar CT-screening og randomisering til enten å se koronaravbildningen eller ikke vil bli utført av STATA.

3.5.1 Numeriske utfall: For endring i LDL-C-nivåer og antall sigaretter per dag etter ett år, vil forskjellen i gjennomsnitt mellom gruppen som ser koronarbildet og gruppen som ikke ser koronarbildet, beregnes ved Students T-test .

3.5.2 Binære utfall: For røykestatus ett år etter randomisering til å se koronaravbildningen eller ikke, vil sannsynligheten for å være røyker, definert som oddsratio (OR) for å være røyker, beregnes ved hjelp av chi-kvadrat-test.

Etikk:

Den gjennomsnittlige dosen av én hjerte-CT-skanning uten kontrast er 1 mSv og gjennomsnittsdosen for en ekstra hjerte-CT-skanning med kontrast er 3 mSv.

De 100 deltakerne i DANFOCOS-pilotstudien vil derfor motta 4 mSv, tilsvarende én kontrast- og én ikke-kontrast hjerte-CT-skanning.

Til sammenligning er den årlige bakgrunnsstråledosen i Danmark 3 mSv, og den gjennomsnittlige årlige grensen for strålearbeidere er 20 mSv. Samlet sett anses fordelene ved å finne prematur aterosklerotisk sykdom med mulighet for å forbedre behandlingen å oppveie stråledosen.

Organisasjon:

Dette prosjektet er initiert fra kardiologisk avdeling ved Odense Universitetssykehus som en del av et PhD-program med MD. Jakob Knold. Prosjektet vil være tilknyttet Klinisk Institutt ved Syddansk Universitet.

Styringsgruppen vil bestå av hovedveileder Førsteamanuensis Finn Lund Henriksen (PI, Kardiologisk avdeling OUH). Professor Axel Diederichsen (Kardiologisk institutt OUH), førsteamanuensis Kristian Altern Øvrehus (Kardiologisk institutt OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Kardiologisk institutt AAUH). MD. Jakob Knold (Kardiologisk avdeling OUH). Dataregistreringen vil bli utført via REDCap med logging og sikker lagring direkte på en server under Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), Region Syddanmark.