Датское исследование семейной гиперхолестеринемии, организованное для скрининга коронарных артерий (DANFOCOS)

Введение:

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) является наиболее частой наследственной причиной атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АСССЗ) с распространенностью 1/200. Более 30.000 ожидается, что у пациентов в Дании будет СГ, однако у немногих из этих пациентов диагностируется.

Пациенты с СГ могут иметь в 13 раз более высокий риск ишемической болезни сердца по сравнению с фоновой популяцией. Тем не менее, СГ можно лечить с помощью соответствующей гиполипидемической терапии, а раннее начало гиполипидемической терапии может снизить риск АСССЗ до уровня, сопоставимого с риском для лиц без СГ. Ранняя диагностика и начало терапии, направленной на изменение образа жизни, и гиполипидемической терапии имеют большое значение для снижения риска АСССЗ у пациентов с СГ и их родственников. Однако существуют ограниченные знания о том, можно ли использовать стратификацию риска с использованием объективных показателей атеросклероза коронарных артерий для выявления пациентов с СГ, которым требуется более интенсивное гиполипидемическое лечение, чем другим.

СГ следует заподозрить у лиц с резко повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) или в семьях с преждевременным АСССЗ. Диагноз СГ чаще всего основывается на клинических оценках, таких как критерии Саймона Брума или критерии Голландской клинической сети липидов (DLCN), которые включают информацию о генетическом тестировании на патогенные мутации СГ как важную часть постановки точного диагноза СГ. .

Липидоснижающая терапия у большинства пациентов с СГ включает статины и эзетимиб. Ингибиторы пропротеин-конвертазы-субтилизин/кексин-типа 9 (PCSK9) очень эффективны и, как было показано, уменьшают количество атеросклеротических бляшек, но эти препараты в настоящее время очень дороги, и их использование у пациентов с СГ в контексте первичной профилактики ограничено. с высоким уровнем холестерина ЛПНП, несмотря на стандартное лечение.

Однако СГ остается недостаточно диагностированной, что приводит к преждевременному развитию АСССЗ и смерти. Таким образом, существует потребность в оптимизированном скрининге АСССЗ у бессимптомных пациентов с СГ для оптимизации лечения.

Испанское исследование SAFEHEART было первым исследованием, в котором проводилось скрининг большей популяции пациентов с СГ с коронарным контрастированием и бесконтрастной КТ на АСССЗ. В это исследование были включены 440 пациентов с СГ, которые прошли скрининг с помощью коронарной КТ и наблюдались в течение максимум 3 лет на предмет развития сердечно-сосудистых заболеваний. Интересно, что это исследование показало значительную распространенность коронарного атеросклероза, визуализируемого при КТ, даже у пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, с 55% населения с наличием коронарного кальция. Коронарный атеросклероз связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, и исследование пришло к выводу, что скрининг коронарной КТ может быть полезен для стратификации риска у бессимптомных пациентов с СГ и что систематический скрининг потенциально может принести пользу пациентам с СГ.

Однако вопрос о том, имеет ли КТ-скрининг коронарного атеросклероза у бессимптомных пациентов с СГ потенциал в датских условиях для стратификации риска и оптимизации лечения, остается нерешенным. Недавно опубликованные 5-летние результаты DANCAVAS выявили преимущество КТ-скрининга в отношении смертности от всех причин среди мужчин в возрасте 65-69 лет, и это подтверждает обоснованность скрининга более молодых пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца. Небольшое исследование было проведено с неконтрастной КТ коронарных артерий в Дании, включая 88 пациентов с СГ в 2000 году, в котором был сделан вывод о том, что скорректированная по возрасту оценка коронарного артериального кальция (CACS) была тесно связана с ASCVD, однако исследование большей популяции еще предстоит сделать.

Цель:

В этом исследовании с помощью КТ коронарных артерий будет изучена распространенность бессимптомного коронарного атеросклероза у пациентов с СГ в регионе Южная Дания. Определение субклинического коронарного атеросклероза будет окончательно определено в ходе пилотного исследования, описывающего показатель кальция в коронарных артериях (CACS), тяжесть стеноза, состав бляшек и уровень холестерина ЛПНП у 100 пациентов с СГ в разных возрастных группах.

Кроме того, участники будут рандомизированы для просмотра коронарных изображений при скрининге. Изменение уровня холестерина ЛПНП и статуса курения через год после скрининга будет оцениваться как показатель оптимизации лечения.

Наконец, исследователи проведут скрининг субъектов, являющихся кандидатами на участие в будущем интервенционном исследовании с усиленным лечением, снижающим уровень липидов, с помощью ингибиторов PCSK9.

Исследователи предполагают, что примерно 50% пациентов с СГ имеют субклинический атеросклероз в возрасте до 50 лет, и что КТ-скрининг коронарных артерий можно использовать для оптимизации гиполипидемической терапии путем стратификации пациентов с СГ в соответствии с наличием субклинического коронарного атеросклероза и корректировкой уровня холестерина ЛПНП. цели лечения. Кроме того, исследователи предполагают, что визуализация коронарных артерий у пациента связана со снижением уровня холестерина ЛПНП и снижением курения через год после скрининга.

Метод:

3.1 План: Проект включает перекрестное пилотное исследование, которое будет проводиться в отделении кардиологии Университетской больницы Оденсе, и более крупное региональное перекрестное исследование в сотрудничестве с отделениями кардиологии региона Южная Дания. Кроме того, исследование будет включать встроенное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ).

3.2. Вмешательство. Это первичное поперечное исследование скрининга бессимптомных пациентов с СГ с коронарной КТ, описывающее распространенность субклинического атеросклероза. КТ коронарных артерий будет выполняться в соответствии с местными рекомендациями по оптимальному качеству изображений. Анализ изображений будет выполняться с использованием стандартного программного обеспечения для анализа CACS (Synovia, решение Siemens Healthineers, Forcheim Tyskland) и программного обеспечения Autoplaq (Cedars Sinai Medical Center, LA, California, США).

Исследование будет включать в себя встроенное РКИ, рандомизирующее пациентов, чтобы они видели или не видели свое коронарное КТ-изображение, оценивая влияние на уровень холестерина и статус курения. Анкета будет заполнена до КТ и через год после КТ.

3.2.1 Пилотное исследование Сначала в отделении кардиологии Университетской больницы Оденсе будет проведено пилотное исследование на 100 пациентах. Подходящие пациенты будут определены при первом контакте или во время последующего наблюдения в липидной клинике. Подходящие пациенты будут приглашены к участию в исследовании по почте/письму, содержащему информацию об исследовании. Если он/она желает участвовать в исследовании, при первом визите получают информированное согласие и проводят эхокардиографию, УЗИ бедренных и сонных артерий, ЭКГ и образцы крови (липидный профиль, Hba1c, ТТГ, параметры печени и почек). должны быть собраны до КТ коронарных артерий с контрастированием и без него. Исследователи стремятся набрать пациентов, равномерно распределенных по возрасту и полу, в возрасте от 20 до 70 лет.

Целью пилотного исследования является изучение распространенности коронарного атеросклероза у бессимптомных мужчин и женщин в различных возрастных группах, что дает информацию для планирования регионального перекрестного исследования.

3.2.2 Региональное поперечное исследование В региональном поперечном исследовании подходящие пациенты с диагнозом СГ будут определены через Национальный регистр пациентов и в сотрудничестве с местными липидными клиниками. По оценкам исследователей, около 1000 человек будут иметь право на участие и 600 примут участие в исследовании. Подходящие пациенты будут приглашены для участия в исследовании амбулаторно или по почте/письму, содержащему информацию об исследовании. Возрастная группа для приглашения на исследование будет определена по результатам пилотного исследования, вероятно, 30-70 лет. Если он / она желает участвовать в исследовании, при первом посещении будет получено информированное согласие, и будут выполнены эхокардиография, УЗИ бедренных и сонных артерий, ЭКГ и образцы крови (липидный профиль, Hba1c, ТТГ, параметры печени и почек) будут собраны до коронарной КТ.

3.2.3 Встроенное РКИ. 200 пациентов из регионального поперечного исследования будут рандомизированы, чтобы увидеть или не увидеть их коронарное КТ-изображение. Последующее наблюдение будет через год, измеряя ХС-ЛПНП и оценивая статус курения с помощью опроса. Результатом будут различия в LDL-C и вероятности быть курильщиком, определяемой как отношение шансов (OR) для того, чтобы быть курильщиком между двумя группами.

3.3 Размер выборки: цель состоит в том, чтобы включить 400 пациентов в будущее фармакологическое интервенционное исследование. Поэтому исследователи стремятся включить 600 пациентов в региональное поперечное исследование, принимая во внимание исключение/выбывание 25% в фармакологическом интервенционном исследовании.

3.4 Рандомизация Как в пилотном, так и в региональном перекрестном исследовании пациенты будут рандомизированы в зависимости от того, видят ли они свое коронарное КТ-изображение или нет. Уровни холестерина ЛПНП и статус курения будут оцениваться через год. Исследователь, анализирующий конечные точки, не будет знать, видели ли пациенты там КТ или нет.

3.5 Статистический анализ В пилотном исследовании будут описаны медиана CACS, состав бляшек (доля мягких и кальцифицированных бляшек), тяжесть стеноза и уровни Х-ЛПНП.

Статистический анализ изменения Х-ЛПНП и статуса курения через год после скрининга КТ коронарных артерий и рандомизации для просмотра коронарной визуализации или без него будет выполнен STATA.

3.5.1 Численные результаты. Для изменения уровней холестерина ЛПНП и количества выкуриваемых сигарет в день через год разница в средних значениях между группой, проводившей коронарное сканирование, и группой, не проводившей коронарное сканирование, будет рассчитана с помощью Т-критерия Стьюдента. .

3.5.2 Бинарные исходы: для статуса курения через год после рандомизации для просмотра коронарной визуализации или нет, вероятность курения, определяемая как отношение шансов (ОШ) курения, будет рассчитываться с помощью критерия хи-квадрат.

Этика:

Средняя доза одной КТ сердца без контраста составляет 1 мЗв, а средняя доза дополнительной КТ сердца с контрастом составляет 3 мЗв.

Таким образом, 100 участников пилотного исследования DANFOCOS получат 4 мЗв, что соответствует одной контрастной и одной неконтрастной КТ сердца.

Для сравнения, годовая доза радиационного фона в Дании составляет 3 мЗв, а среднегодовой лимит для радиационных работников – 20 мЗв. Считается, что в целом преимущества обнаружения преждевременного атеросклеротического заболевания с возможностью улучшения лечения перевешивают дозу облучения.

Организация:

Этот проект инициирован кардиологическим отделением Университетской больницы Оденсе в рамках программы докторантуры с доктором медицины. Джейкоб Нольд. Проект будет связан с Клиническим институтом Университета Южной Дании.

Руководящий комитет будет состоять из главного научного руководителя доцента Финна Лунда Хенриксена (PI, Отделение кардиологии OUH). Профессор Аксель Дидерихсен (кафедра кардиологии OUH), ассоциированный профессор Кристиан Альтерн Оврехус (кафедра кардиологии OUH), доктор медицинских наук Кристиан Соренсен Борк (кафедра кардиологии AAUH). доктор медицинских наук Якоб Нольд (кафедра кардиологии OUH). Регистрация данных будет осуществляться через REDCap с ведением журнала и безопасным хранением непосредственно на сервере в исследовательской сети данных пациентов Оденсе (OPEN), регион Южная Дания.