Lo studio di screening coronarico organizzato danese sull'ipercolesterolemia familiare (DANFOCOS)

Introduzione:

L'ipercolesterolemia familiare (FH) è la causa ereditaria più comune di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) con una prevalenza di 1/200. Più di 30.000 i pazienti in Danimarca dovrebbero avere FH, tuttavia, pochi di questi pazienti vengono diagnosticati.

I pazienti con FH possono avere un rischio fino a 13 volte più elevato di malattia coronarica rispetto alla popolazione di base. Tuttavia, l'FH può essere trattata con un trattamento ipolipemizzante appropriato e l'inizio precoce del trattamento ipolipemizzante può ridurre il rischio di ASCVD per essere paragonabile a individui senza FH. La diagnosi precoce e l'inizio di terapie che modificano lo stile di vita e di un trattamento ipolipemizzante sono di fondamentale importanza per ridurre il rischio di ASCVD nei pazienti con FH e nei loro parenti affetti. Tuttavia, esistono conoscenze limitate sulla possibilità che la stratificazione del rischio utilizzando misure obiettive dell'aterosclerosi coronarica possa essere utilizzata per identificare i pazienti con FH che richiedono un trattamento ipolipemizzante più intensivo rispetto ad altri.

L'FH deve essere sospettata in individui con lipoproteine ​​a bassa densità - colesterolo (LDL-C) gravemente elevati o in famiglie con ASCVD prematuro. Una diagnosi di FH si basa molto spesso su punteggi clinici come i criteri di Simon Broome o i criteri del Dutch Lipid Clinical Network (DLCN), che includono entrambi informazioni sui test genetici per le mutazioni patogene di FH come parte importante per fare una diagnosi definitiva di FH .

Il trattamento ipolipemizzante nella maggior parte dei pazienti con FH comprende statine ed ezetimibe. Gli inibitori della proproteina-convertasi-subtilisina/kexina-tipo 9 (PCSK9) sono molto potenti e hanno dimostrato di ridurre le placche aterosclerotiche, ma questi agenti sono attualmente molto costosi e il loro uso nei pazienti con FH nel contesto della prevenzione primaria è limitato ai pazienti con LDL-C molto elevato nonostante il trattamento standard.

Tuttavia, l'FH rimane sottodiagnosticata, con conseguente ASCVD prematura e morte. Pertanto, è necessario uno screening ottimizzato per ASCVD nei pazienti FH asintomatici per l'ottimizzazione del trattamento.

Lo studio spagnolo SAFEHEART è stato il primo studio a esaminare una popolazione più ampia di pazienti con FH con contrasto coronarico e scansione TC senza contrasto per ASCVD. In questo studio 440 pazienti FH sono stati inclusi e sottoposti a screening con TC coronarica e seguiti per un massimo di 3 anni per lo sviluppo di malattie cardiovascolari. È interessante notare che questo studio ha mostrato una prevalenza significativa di aterosclerosi coronarica visualizzata dalla TAC, anche nei pazienti in trattamento ipolipemizzante, con il 55% della popolazione con calcio coronarico presente. L'aterosclerosi coronarica è associata ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e lo studio ha concluso che lo screening TC coronarico può essere utile nella stratificazione del rischio dei pazienti con FH asintomatici e che lo screening sistematico potrebbe potenzialmente giovare ai pazienti con FH.

Tuttavia, se lo screening TC per l'aterosclerosi coronarica nei pazienti asintomatici con FH abbia un potenziale in un contesto danese per la stratificazione del rischio e l'ottimizzazione del trattamento rimane incerto. L'esito a 5 anni del DANCAVAS, recentemente pubblicato, ha trovato un beneficio dello screening TC sulla mortalità per tutte le cause tra gli uomini di età compresa tra 65 e 69 anni, e questo supporta il razionale per lo screening dei pazienti più giovani ad alto rischio di cardiopatia ischemica. Uno studio minore è stato condotto con TC coronarica senza mezzo di contrasto in Danimarca, includendo 88 pazienti FH nel 2000, concludendo che il punteggio del calcio arterioso coronarico (CACS) aggiustato per età era fortemente associato con ASCVD, tuttavia resta ancora da fare un'indagine su una popolazione più ampia.

Scopo:

Questo studio esaminerà la prevalenza dell'aterosclerosi coronarica asintomatica nei pazienti con FH nella regione della Danimarca meridionale mediante screening TC coronarico. La definizione di aterosclerosi coronarica subclinica sarà finalmente stabilita attraverso uno studio pilota che descrive il punteggio del calcio arterioso coronarico (CACS), la gravità della stenosi, la composizione della placca e il C-LDL in 100 pazienti con FH in diversi gruppi di età.

Inoltre i partecipanti saranno randomizzati per vedere il loro imaging coronarico allo screening. Il cambiamento di LDL-C e lo stato di fumo un anno dopo lo screening saranno valutati come indicatori per un trattamento ottimizzato.

Infine, i ricercatori esamineranno i soggetti candidati per un futuro studio interventistico con trattamento ipolipemizzante intensificato con inibitori del PCSK9.

I ricercatori ipotizzano che circa il 50% dei pazienti FH abbia aterosclerosi subclinica prima dei 50 anni e che lo screening TC coronarico possa essere utilizzato per ottimizzare il trattamento ipolipemizzante stratificando il paziente FH in base alla presenza di aterosclerosi coronarica subclinica e regolando LDL-C obiettivi di trattamento. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che la visualizzazione delle arterie coronarie per il paziente sia associata a una riduzione del C-LDL ea una riduzione del fumo un anno dopo lo screening.

Metodo:

3.1 Disegno: Il progetto comprende uno studio pilota trasversale che sarà condotto presso il Dipartimento di Cardiologia dell'Odense University Hospital e uno studio trasversale regionale più ampio, in collaborazione con i dipartimenti di cardiologia nella regione della Danimarca meridionale. Inoltre lo studio includerà uno studio randomizzato controllato (RCT) integrato.

3.2 Intervento: questo è principalmente uno studio trasversale di screening di pazienti asintomatici con FH con TC coronarica, che descrive la prevalenza dell'aterosclerosi subclinica. La scansione TC coronarica verrà eseguita secondo le linee guida locali per una qualità di imaging ottimale, l'analisi delle immagini verrà eseguita utilizzando un software standard per l'analisi CACS (Synovia, soluzione Siemens Healthineers, Forcheim Tyskland) e il software Autoplaq (Cedars Sinai Medical Center, LA, California, STATI UNITI D'AMERICA).

Lo studio includerà un RCT incorporato che randomizza i pazienti per vedere o non vedere la loro immagine TC coronarica, valutando l'effetto sul colesterolo e lo stato di fumo. Il questionario sarà completato prima della scansione TC e un anno dopo la scansione TC.

3.2.1 Studio pilota Inizialmente verrà condotto uno studio pilota su 100 pazienti presso il Dipartimento di Cardiologia dell'Odense University Hospital. I pazienti idonei saranno identificati al primo contatto o durante il follow-up nella clinica lipidica. I pazienti eleggibili saranno invitati a partecipare alla sperimentazione tramite posta/lettera contenente informazioni relative alla sperimentazione. Se è disposto a partecipare allo studio, il consenso informato viene ottenuto alla prima visita e verranno eseguiti ecocardiografia, ecografia delle arterie femorali e carotidi ed ECG e prelievi di sangue (profilo lipidico, Hba1c, TSH, parametri epatici e renali) essere raccolti prima della TC coronarica con e senza mezzo di contrasto. Gli investigatori mirano a reclutare pazienti equamente distribuiti per età e sesso da 20-70 anni.

Lo scopo dello studio pilota è quello di indagare la prevalenza dell'aterosclerosi coronarica in uomini e donne asintomatici in diverse fasce di età, fornendo conoscenze per la pianificazione dello studio trasversale regionale.

3.2.2 Studio trasversale regionale Nello studio trasversale regionale, i pazienti eleggibili con una diagnosi di FH saranno identificati attraverso il registro nazionale dei pazienti e in collaborazione con le cliniche lipidiche locali. I ricercatori stimano che circa 1000 saranno ammissibili e che 600 parteciperanno allo studio. I pazienti idonei saranno invitati a partecipare alla sperimentazione ai contatti ambulatoriali o tramite posta/lettera contenente informazioni relative alla sperimentazione. La fascia d'età per l'invito allo studio sarà stabilita in base ai risultati dello studio pilota, probabilmente 30-70 anni. Se è disposto a partecipare allo studio, sarà ottenuto il consenso informato alla prima visita e verranno eseguiti ecocardiografia, ecografia delle arterie femorali e carotidi, ECG e campioni di sangue (profilo lipidico, Hba1c, TSH, parametri epatici e renali) saranno raccolti prima della TC coronarica.

3.2.3 RCT integrato. 200 pazienti dello studio trasversale regionale saranno randomizzati per vedere o non vedere la loro immagine TC coronarica. Il follow-up avverrà dopo un anno, misurando il C-LDL e valutando lo stato di fumo mediante un sondaggio. Il risultato saranno le differenze di LDL-C e la probabilità di essere un fumatore, definito come odds ratio (OR) per essere un fumatore tra i due gruppi.

3.3 Dimensione del campione: l'obiettivo è quello di includere 400 pazienti in un futuro studio interventistico farmacologico. Pertanto i ricercatori mirano a includere 600 pazienti nello studio trasversale regionale tenendo conto dell'esclusione/abbandono del 25% nello studio interventistico farmacologico.

3.4 Randomizzazione Sia nello studio pilota che nello studio trasversale regionale, i pazienti saranno randomizzati a vedere o meno la loro immagine TC coronarica. I livelli di LDL-C e lo stato di fumo saranno valutati dopo un anno. L'investigatore che analizza gli endpoint sarà all'oscuro del fatto che i pazienti abbiano visto la TC o meno.

3.5 Analisi statistiche Lo studio pilota descriverà il CACS mediano, la composizione della placca (proporzione tra placche molli e placche calcificate), la gravità della stenosi ei livelli di LDL-C.

L'analisi statistica sul cambiamento di LDL-C e sullo stato di fumo un anno dopo lo screening della TC coronarica e la randomizzazione per vedere o meno l'imaging coronarico saranno eseguite da STATA.

3.5.1 Risultati numerici: per la variazione dei livelli di LDL-C e del numero di sigarette al giorno dopo un anno, la differenza nelle medie tra il gruppo che vede l'imaging coronarico e il gruppo che non vede l'imaging coronarico sarà calcolata mediante il test T di Student .

3.5.2 Risultati binari: per lo stato di fumatore un anno dopo la randomizzazione per vedere o meno l'imaging coronarico, la probabilità di essere un fumatore, definita come odds ratio (OR) per essere un fumatore, sarà calcolata dal test del chi quadrato.

Etica:

La dose media di una TC cardiaca senza mezzo di contrasto è di 1 mSv e la dose media di un'ulteriore TC cardiaca con mezzo di contrasto è di 3 mSv.

I 100 partecipanti allo studio pilota DANFOCOS riceveranno quindi 4 mSv, corrispondenti a una TC cardiaca con contrasto e una senza contrasto.

Per fare un confronto, la dose annuale di radiazioni di fondo in Danimarca è di 3 mSv e il limite medio annuo per i lavoratori delle radiazioni è di 20 mSv. Nel complesso, si ritiene che i benefici derivanti dall'individuazione di una malattia aterosclerotica prematura con la possibilità di migliorare il trattamento superino la dose di radiazioni.

Organizzazione:

Questo progetto è avviato dal dipartimento cardiologico dell'Odense University Hospital come parte di un programma di dottorato con MD. Jakob Kold. Il progetto sarà associato all'Istituto Clinico dell'Università della Danimarca meridionale.

Il comitato direttivo sarà composto dal supervisore principale Professore associato Finn Lund Henriksen (PI, Dipartimento di Cardiologia OUH). Professor Axel Diederichsen (Dipartimento di Cardiologia OUH), Professore Associato Kristian Altern Øvrehus (Dipartimento di Cardiologia OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Dipartimento di Cardiologia AAUH). MD. Jakob Knold (Dipartimento di Cardiologia OUH). La registrazione dei dati verrà eseguita tramite REDCap con registrazione e archiviazione sicura direttamente su un server sotto Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), regione della Danimarca meridionale.