Dansk Familiær Hyperkolesterolæmi Organiseret Coronar Screening Forsøg (DANFOCOS)

Introduktion:

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er den mest almindelige arvelige årsag til aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) med en prævalens på 1/200. Mere end 30.000 patienter i Danmark forventes at have FH, dog er få af disse patienter diagnosticeret.

Patienter med FH kan have op til 13 gange højere risiko for koronararteriesygdom sammenlignet med baggrundsbefolkningen. FH kan dog behandles med passende lipidsænkende behandling, og tidlig initiering af lipidsænkende behandling kan sænke risikoen for ASCVD til at være sammenlignelig med personer uden FH. Tidlig diagnose og initiering af livsstilsmodificerende behandlinger og lipidsænkende behandling er af stor betydning for at sænke risikoen for ASCVD hos FH-patienter og deres berørte slægtninge. Der eksisterer dog begrænset viden om, hvorvidt risikostratificering ved hjælp af objektive mål for koronararterie-åreforkalkning kan bruges til at identificere FH-patienter, som kræver mere intensiv lipidsænkende behandling end andre.

FH bør mistænkes hos personer med alvorligt forhøjet lavdensitetslipoprotein - kolesterol (LDL-C) i eller i familier med for tidlig ASCVD. En diagnose af FH er oftest baseret på kliniske scores såsom Simon Broome Criteria eller Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) Criteria, som begge omfatter information om genetisk testning for patogene FH-mutationer som en vigtig del af at stille en sikker diagnose af FH .

Den lipidsænkende behandling hos de fleste FH-patienter omfatter statiner og ezetimibe. Proprotein-convertase-subtilisin/kexin-type 9 (PCSK9)-hæmmere er meget potente og har vist sig at reducere aterosklerotiske plaques, men disse midler er i øjeblikket meget dyre, og deres anvendelse hos FH-patienter i forbindelse med primær forebyggelse er begrænset til patienter med højt forhøjet LDL-C trods standardbehandling.

FH forbliver dog underdiagnosticeret, hvilket resulterer i for tidlig ASCVD og død. Der er således behov for optimeret screening for ASCVD hos asymptomatiske FH-patienter til optimering i behandlingen.

Det spanske SAFEHEART-studie var det første studie, der screenede en større population af patienter med FH med koronar kontrast og non-contrast CT-scanning for ASCVD. I denne undersøgelse blev 440 FH-patienter inkluderet og screenet med koronar CT og fulgt i maksimalt 3 år for udvikling af kardiovaskulær sygdom. Interessant nok viste denne undersøgelse en signifikant forekomst af koronar åreforkalkning visualiseret ved CT-scanning, selv hos patienter i lipidsænkende behandling, med 55 % af befolkningen med koronar calcium til stede. Koronar aterosklerose er forbundet med øget risiko for kardiovaskulære hændelser, og undersøgelsen konkluderede, at koronar CT-screening kan være gavnlig ved risikostratificering af asymptomatiske FH-patienter, og at systematisk screening potentielt kunne gavne FH-patienter.

Hvorvidt CT-screening for koronar åreforkalkning hos asymptomatiske FH-patienter har et potentiale i en dansk setting for risikostratificering og optimering i behandlingen står dog stadig uafklaret. Det nyligt offentliggjorte DANCAVAS 5-års resultat fandt en fordel ved CT-screening på dødelighed af alle årsager blandt mænd i alderen 65-69 år, og dette understøtter begrundelsen for screening af yngre patienter med høj risiko for iskæmisk hjertesygdom. En mindre undersøgelse er blevet udført med non-contrast koronar CT i Danmark, inklusive 88 FH-patienter i 2000, som konkluderede, at aldersjusteret koronar arteriel calciumscore (CACS) var stærkt forbundet med ASCVD, men undersøgelse af en større population er endnu ikke udført.

Formål:

Denne undersøgelse vil ved koronar CT-screening undersøge forekomsten af ​​asymptomatisk koronar åreforkalkning hos patienter med FH i Region Syddanmark. Definitionen af ​​subklinisk koronar åreforkalkning vil blive endeligt afgjort gennem et pilotstudie, der beskriver koronar arteriel calcium score (CACS), sværhedsgraden af ​​stenose, plaksammensætning og LDL-C hos 100 patienter med FH i forskellige aldersgrupper.

Desuden vil deltagerne blive randomiseret til at se deres koronar billeddannelse ved screening. Ændring i LDL-C og rygestatus et år efter screening vil blive evalueret som en indikator for optimeret behandling.

Endelig vil efterforskerne screene for forsøgspersoner, der er kandidater til et fremtidigt interventionsstudie med intensiveret lipidsænkende behandling med PCSK9-hæmmere.

Efterforskerne antager, at cirka 50 % af FH-patienterne har subklinisk åreforkalkning før 50-års alderen, og at koronar CT-screening kan bruges til at optimere lipidsænkende behandling ved at stratificere FH-patienter efter tilstedeværelse af subklinisk koronar åreforkalkning og justere LDL-C behandlingsmål. Derudover antager efterforskerne, at visualisering af kranspulsårerne for patienten er forbundet med en reduktion i LDL-C og en reduktion i rygning et år efter screening.

Metode:

3.1 Design: Projektet omfatter et tværsnitspilotstudie, der vil blive gennemført på Kardiologisk Afdeling på Odense Universitetshospital og et større regionalt tværsnitsstudie i samarbejde med de kardiologiske afdelinger i Region Syddanmark. Desuden vil undersøgelsen omfatte et indlejret randomiseret kontrolleret forsøg (RCT).

3.2 Intervention: Dette er primært et tværsnitsstudie, der screener asymptomatiske patienter med FH med koronar CT, der beskriver forekomsten af ​​subklinisk aterosklerose. Koronar CT-scanning vil blive udført i henhold til de lokale retningslinjer for optimal billedkvalitet, billedanalyse vil blive udført ved hjælp af standardsoftware til CACS-analyse (Synovia, Siemens Healthineers-løsning, Forcheim Tyskland) og Autoplaq-software (Cedars Sinai Medical Center, LA, Californien, USA).

Undersøgelsen vil omfatte en indlejret RCT, der randomiserer patienterne til at se eller ikke se deres koronare CT-billede, og evaluere effekten på kolesterol og rygestatus. Spørgeskemaet vil blive udfyldt før CT-scanning og et år efter CT-scanning.

3.2.1 Pilotundersøgelse Der vil i første omgang blive gennemført et pilotstudie på 100 patienter på Kardiologisk Afdeling på Odense Universitetshospital. Berettigede patienter vil blive identificeret ved første kontakt eller under opfølgning i lipidklinikken. De berettigede patienter vil blive inviteret til at deltage i forsøget via mail/brev med information om forsøget. Hvis han/hun er villig til at deltage i undersøgelsen, indhentes informeret samtykke ved første besøg og ekkokardiografi, ultralyd af lårbens- og halspulsårer, og EKG vil blive udført og blodprøver (lipidprofil, Hba1c, TSH, lever- og nyreparametre) vil opsamles før koronar CT med og uden kontrast. Efterforskerne sigter mod at rekruttere patienter jævnt fordelt på alder og køn fra 20-70 år.

Formålet med pilotstudiet er at undersøge forekomsten af ​​koronar åreforkalkning hos asymptomatiske mænd og kvinder i forskellige aldersgrupper, hvilket giver viden til planlægning af det regionale tværsnitsstudie.

3.2.2 Regionalt tværsnitsstudie I det regionale tværsnitsstudie vil egnede patienter med diagnosen FH blive identificeret gennem Landspatientregisteret og i samarbejde med de lokale lipidklinikker. Efterforskerne vurderer, at cirka 1000 vil være berettigede, og at 600 vil deltage i undersøgelsen. Støtteberettigede patienter vil blive inviteret til at deltage i forsøget ved ambulante kontakter eller via post/brev indeholdende oplysninger om forsøget. Aldersgruppe for invitation til undersøgelsen vil blive afgjort i henhold til resultater fra pilotundersøgelsen, formentlig 30-70 år. Hvis han/hun er villig til at deltage i undersøgelsen, vil der blive indhentet informeret samtykke ved første besøg og ekkokardiografi, ultralyd af lårbens- og halspulsårer, og EKG vil blive udført og blodprøver (lipidprofil, Hba1c, TSH, lever- og nyreparametre) vil blive indsamlet før koronar CT.

3.2.3 Indlejret RCT. 200 patienter fra det regionale tværsnitsstudie vil blive randomiseret til at se eller ikke se deres koronare CT-billede. Opfølgning vil være efter et år, måling af LDL-C og evaluering af rygestatus ved en undersøgelse. Resultatet vil være forskelle i LDL-C og sandsynlighed for at være ryger, defineret som odds ratio (OR) for at være ryger mellem de to grupper.

3.3 Prøvestørrelse: Målet er at inkludere 400 patienter i et fremtidigt farmakologisk interventionsstudie. Derfor sigter efterforskerne på at inkludere 600 patienter i det regionale tværsnitsstudie under hensyntagen til udelukkelse/frafald på 25 % i det farmakologiske interventionelle studie.

3.4 Randomisering I både pilotstudiet og det regionale tværsnitsstudie vil patienter blive randomiseret til at se deres koronare CT-billede eller ej. LDL-C-niveauer og rygestatus vil blive evalueret efter et år. Investigatoren, der analyserer endepunkter, vil være blindet for, om patienterne har set CT eller ej.

3.5 Statistiske analyser Pilotstudiet vil beskrive median CACS, plaksammensætning (andel af bløde versus forkalkede plaques), sværhedsgrad af stenose og LDL-C niveauer.

Statistisk analyse af LDL-C-ændring og rygestatus et år efter koronar CT-screening og randomisering til enten at se koronarbilleddannelsen eller ej vil blive udført af STATA.

3.5.1 Numeriske udfald: For ændring i LDL-C-niveauer og antal cigaretter pr. dag efter et år, vil forskellen i gennemsnit mellem gruppen, der ser koronar-billeddannelsen og gruppen, der ikke ser koronar-billeddannelsen, blive beregnet ved Students T-test .

3.5.2 Binære udfald: For rygestatus et år efter randomisering til at se koronar billeddannelse eller ej, vil sandsynligheden for at være ryger, defineret som odds ratio (OR) for at være ryger, blive beregnet ved chi-kvadrat-test.

Etik:

Den gennemsnitlige dosis af én hjerte-CT-skanning uden kontrast er 1 mSv, og den gennemsnitlige dosis af en ekstra kontrast-hjerte-CT-skanning er 3 mSv.

De 100 deltagere i DANFOCOS-pilotstudiet vil derfor modtage 4 mSv, svarende til én kontrast- og én non-contrast hjerte-CT-skanning.

Til sammenligning er den årlige baggrundsstrålingsdosis i Danmark 3 mSv, og den gennemsnitlige årlige grænse for strålearbejdere er 20 mSv. Samlet set anses fordelene ved at finde for tidlig aterosklerotisk sygdom med mulighed for at forbedre behandlingen for at opveje stråledosen.

Organisation:

Dette projekt er igangsat fra kardiologisk afdeling på Odense Universitetshospital som led i et ph.d.-program med MD. Jakob Knold. Projektet vil være tilknyttet Klinisk Institut på Syddansk Universitet.

Styregruppen vil bestå af hovedvejleder Lektor Finn Lund Henriksen (PI, Kardiologisk Afdeling OUH). Professor Axel Diederichsen (Kardiologisk Institut OUH), Lektor Kristian Altern Øvrehus (Kardiologisk Institut OUH), PhD Christian Sørensen Bork (Kardiologisk Institut AAUH). MD. Jakob Knold (Kardiologisk Institut OUH). Dataregistreringen vil blive udført via REDCap med logning og sikker lagring direkte på en server under Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), Region Syddanmark.