덴마크 가족성 고콜레스테롤혈증 조직 관상동맥 스크리닝 시험 (DANFOCOS)

소개:

가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)의 가장 흔한 유전 원인으로 유병률은 1/200입니다. 30.000 이상 덴마크의 환자는 FH를 가질 것으로 예상되지만, 이 환자 중 진단된 환자는 거의 없습니다.

FH 환자는 배경 인구에 비해 관상 동맥 질환의 위험이 최대 13배 더 높을 수 있습니다. 그러나 FH는 적절한 지질 저하 치료로 치료할 수 있으며 지질 저하 치료의 조기 시작은 FH가 없는 개인과 비교할 수 있도록 ASCVD의 위험을 낮출 수 있습니다. FH 환자 및 영향을 받는 친척의 ASCVD 위험을 낮추기 위해서는 생활 습관 수정 요법 및 지질 저하 치료의 조기 진단 및 시작이 매우 중요합니다. 그러나 관상동맥 죽상경화증의 객관적인 측정을 사용한 위험 계층화가 다른 환자보다 더 집중적인 지질 저하 치료가 필요한 FH 환자를 식별하는 데 사용될 수 있는지 여부에 대한 지식은 제한적입니다.

FH는 저밀도 지단백질-콜레스테롤(LDL-C)이 심각하게 상승한 개인이나 조기 ASCVD가 있는 가족에서 의심해야 합니다. FH의 진단은 Simon Broome Criteria 또는 Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) Criteria와 같은 임상 점수를 기반으로 하는 경우가 가장 많으며, 둘 다 FH의 명확한 진단을 내리는 데 중요한 부분으로 병원성 FH 돌연변이에 대한 유전자 검사 정보를 포함합니다. .

대부분의 FH 환자의 지질 저하 치료에는 스타틴과 에제티미브가 포함됩니다. PCSK9(Proprotein-convertase-subtilisin/kexin-type 9) 억제제는 매우 강력하고 죽상경화성 플라크를 감소시키는 것으로 나타났지만 이러한 제제는 현재 매우 비싸고 일차 예방의 맥락에서 FH 환자에게 사용하는 것은 환자에게만 국한됩니다. 표준 치료에도 불구하고 LDL-C가 높게 상승했습니다.

그러나 FH는 진단되지 않은 상태로 남아 있어 조기 ASCVD 및 사망을 초래합니다. 따라서 치료의 최적화를 위해 무증상 FH 환자에서 ASCVD에 대한 최적화된 스크리닝이 필요합니다.

스페인 SAFEHEART 연구는 ASCVD에 대한 관상 조영제 및 비조영 CT 스캔으로 더 많은 FH 환자를 선별한 첫 번째 연구였습니다. 이 연구에서 440명의 FH 환자가 포함되어 관상동맥 CT로 스크리닝되었으며 심혈관 질환 발병에 대해 최대 3년 동안 추적 관찰되었습니다. 흥미롭게도, 이 연구는 관상동맥 칼슘이 존재하는 인구의 55%로 지질 저하 치료를 받는 환자에서도 CT 스캔으로 시각화되는 관상동맥 죽상경화증의 상당한 유병률을 보여주었습니다. 관상동맥 죽상경화증은 심혈관 사건의 위험 증가와 관련이 있으며, 이 연구는 관상동맥 CT 스크리닝이 무증상 FH 환자의 위험 계층화에 도움이 될 수 있으며 체계적인 스크리닝이 FH 환자에게 잠재적으로 도움이 될 수 있다고 결론지었습니다.

그러나 무증상 FH 환자의 관상동맥 죽상경화증에 대한 CT 스크리닝이 위험 계층화 및 치료 최적화를 위한 덴마크 환경에서 잠재력이 있는지 여부는 여전히 불안정합니다. 최근에 발표된 DANCAVAS 5년 결과는 65-69세 남성의 모든 원인으로 인한 사망에 대한 CT 검사의 이점을 발견했으며, 이는 허혈성 심장 질환의 위험이 높은 젊은 환자를 선별하는 근거를 뒷받침합니다. 2000년에 88명의 FH 환자를 포함하여 덴마크에서 비조영 관상동맥 CT로 소규모 연구를 수행하여 연령 조정 관상동맥 칼슘 점수(CACS)가 ASCVD와 강력하게 연관되어 있다고 결론지었지만 더 많은 인구에 대한 조사는 아직 수행되지 않았습니다.

목적:

이 연구는 관상동맥 CT 스크리닝을 통해 남부 덴마크 지역에서 FH 환자의 무증상 관상동맥 죽상경화증 유병률을 조사할 것입니다. 무증상 관상동맥 죽상경화증의 정의는 다양한 연령대의 FH 환자 100명을 대상으로 관상동맥 칼슘 점수(coronary arterial calcium score, CACS), 협착증의 중증도, 플라크 구성 및 LDL-C를 설명하는 파일럿 연구를 통해 최종적으로 확정될 것입니다.

또한 참가자는 스크리닝 시 관상 영상을 보도록 무작위 배정됩니다. 스크리닝 1년 후 LDL-C 및 흡연 상태의 변화는 최적의 치료를 위한 지표로 평가될 것입니다.

마지막으로 조사관은 PCSK9 억제제를 사용한 강화된 지질 저하 치료를 통해 향후 중재 연구의 후보가 되는 피험자를 선별할 것입니다.

연구자들은 FH 환자의 약 50%가 50세 이전에 무증상 죽상동맥경화증을 가지고 있으며 관상동맥 CT 스크리닝은 무증상 관상동맥경화증의 유무에 따라 FH 환자를 계층화하고 LDL-C를 조정함으로써 지질 저하 치료를 최적화하는 데 사용될 수 있다고 가정합니다. 치료 대상. 또한 조사관은 환자의 관상 동맥 시각화가 스크리닝 1년 후 LDL-C 감소 및 흡연 감소와 관련이 있다는 가설을 세웠습니다.

방법:

3.1 설계: 이 프로젝트에는 오덴세 대학 병원의 심장과에서 수행할 단면 파일럿 연구와 남부 덴마크 지역의 심장과와 협력하여 더 큰 지역 단면 연구가 포함됩니다. 또한 이 연구에는 내재된 무작위 통제 시험(RCT)이 포함될 것입니다.

3.2 개입: 이것은 무증상 죽상동맥경화증의 유병률을 설명하는 관상동맥 CT로 FH가 있는 무증상 환자를 선별하는 1차 단면 연구입니다. 관상 CT 스캔은 최적의 영상 품질을 위한 현지 지침에 따라 수행되며, 이미지 분석은 CACS 분석을 위한 표준 소프트웨어(Synovia, Siemens Healthineers 솔루션, Forcheim Tyskland) 및 Autoplaq 소프트웨어(Cedars Sinai Medical Center, LA, California, 미국).

이 연구에는 콜레스테롤과 흡연 상태에 대한 영향을 평가하기 위해 환자를 무작위로 관상 동맥 CT 이미지를 보거나 보지 않도록 하는 임베디드 RCT가 포함될 것입니다. 질문은 CT 스캔 전과 CT 스캔 후 1년 후에 완료됩니다.

3.2.1 파일럿 연구 초기에 100명의 환자에 대한 파일럿 연구는 Odense 대학 병원의 심장과에서 수행될 것입니다. 자격이 있는 환자는 첫 번째 접촉 시 또는 지질 클리닉의 후속 조치 중에 식별됩니다. 자격이 있는 환자는 시험에 관한 정보가 포함된 우편/서신을 통해 시험에 참여하도록 초대됩니다. 그/그녀가 연구에 참여할 의향이 있는 경우, 최초 방문 및 심초음파, 대퇴 및 경동맥 초음파, ECG 수행 및 혈액 샘플(지질 프로파일, Hba1c, TSH, 간 및 신장 매개변수) 시 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 조영제를 사용하거나 사용하지 않고 관상동맥 CT 전에 수집해야 합니다. 연구자들은 20-70세의 연령과 성별에 고르게 분포된 환자를 모집하는 것을 목표로 합니다.

파일럿 연구의 목적은 다양한 연령대의 무증상 남성과 여성에서 관상동맥 죽상경화증의 유병률을 조사하여 지역 단면 연구 계획을 위한 지식을 제공하는 것입니다.

3.2.2 지역 횡단면 연구 지역 횡단 연구에서 FH 진단을 받은 적격 환자는 National Patients Registry를 통해 지역 지질 클리닉과 협력하여 식별됩니다. 조사관은 약 1000명이 자격이 있고 600명이 연구에 참여할 것으로 추정합니다. 적격 환자는 외래 연락처 또는 시험에 관한 정보가 포함된 우편/서신을 통해 시험에 참여하도록 초대됩니다. 연구에 초대할 연령 그룹은 파일럿 연구 결과에 따라 30-70세로 정해질 것입니다. 그/그녀가 연구에 참여할 의향이 있는 경우, 최초 방문 및 심초음파, 대퇴 및 경동맥 초음파, ECG 수행 및 혈액 샘플(지질 프로파일, Hba1c, TSH, 간 및 신장 매개변수) 시 정보에 입각한 동의를 얻을 것입니다. 관상동맥 CT 전에 수집됩니다.

3.2.3 임베디드 RCT. 지역 횡단면 연구에서 200명의 환자가 관상동맥 CT 이미지를 보거나 보지 않도록 무작위 배정됩니다. 후속 조치는 1년 후 LDL-C를 측정하고 설문 조사를 통해 흡연 상태를 평가합니다. 결과는 두 그룹 사이의 흡연자에 대한 승산비(OR)로 정의되는 LDL-C 및 흡연자 확률의 차이입니다.

3.3 표본 크기: 목표는 향후 약리학적 개입 연구에 400명의 환자를 포함하는 것입니다. 따라서 연구자들은 약리학적 중재 연구에서 25%의 제외/탈락을 고려하여 지역 단면 연구에 600명의 환자를 포함하는 것을 목표로 합니다.

3.4 무작위화 파일럿 연구와 지역 단면 연구 모두에서 환자는 관상동맥 CT 영상을 볼지 여부에 따라 무작위 배정됩니다. LDL-C 수치와 흡연 상태는 1년 후에 평가됩니다. 끝점을 분석하는 조사자는 환자가 CT를 보았는지 여부에 대해 눈이 멀게 됩니다.

3.5 통계 분석 파일럿 연구는 CACS 중앙값, 플라크 구성(연질 플라크 대 ​​석회화된 플라크의 비율), 협착증의 중증도 및 LDL-C 수준을 설명합니다.

관상동맥 CT 스크리닝 1년 후 LDL-C 변화 및 흡연 상태에 대한 통계 분석 및 관상동맥 영상을 보거나 보지 않는 무작위 배정은 STATA에 의해 수행될 것입니다.

3.5.1 수치 결과: 1년 후 LDL-C 수치와 하루 담배 수의 변화에 ​​대해 관상 영상을 본 그룹과 관상 영상을 보지 않은 그룹 간의 평균 차이를 Students T-test로 계산합니다. .

3.5.2 이원 결과: 관상 동맥 영상을 보기 위해 무작위화한 지 1년 후 흡연 상태의 경우, 흡연자일 확률(OR)로 정의된 흡연자일 확률은 카이 제곱 검정으로 계산됩니다.

윤리학:

비조영 심장 CT 스캔 1회의 평균 선량은 1mSv이고 추가 조영 심장 CT 스캔의 평균 선량은 3mSv입니다.

따라서 DANFOCOS 파일럿 연구의 100명의 참가자는 조영제 심장 CT 스캔 1회와 비조영 심장 CT 스캔 1회에 해당하는 4mSv를 받게 됩니다.

비교를 위해 덴마크의 연간 백그라운드 방사선 선량은 3mSv이고 방사선 작업자의 연간 평균 한도는 20mSv입니다. 전반적으로 조기 죽상경화성 질환을 발견하고 치료를 개선할 수 있는 이점이 방사선량보다 더 큰 것으로 간주됩니다.

조직:

이 프로젝트는 MD와 함께하는 박사 과정의 일환으로 Odense 대학 병원의 심장학과에서 시작되었습니다. 야콥 놀드. 이 프로젝트는 University of Southern Denmark의 임상 연구소와 연결될 것입니다.

운영 위원회는 주 감독관 Finn Lund Henriksen 부교수(PI, 심장학 OUH학과)로 구성됩니다. Axel Diederichsen 교수(OUH 심장학과), Kristian Altern Øvrehus 부교수(OUH 심장학과), Christian Sørensen Bork 박사(AAUH 심장학과). MD. Jakob Knold(OUH 심장내과). 데이터 등록은 덴마크 남부 지역의 오덴세 환자 데이터 탐색 네트워크(OPEN) 서버에서 직접 로깅 및 보안 저장과 함께 REDCap을 통해 수행됩니다.