De Deense familiale hypercholesterolemie georganiseerde coronaire screeningproef (DANFOCOS)

Invoering:

Familiale hypercholesterolemie (FH) is de meest voorkomende erfelijke oorzaak van atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) met een prevalentie van 1/200. Meer dan 30.000 Van patiënten in Denemarken wordt verwacht dat ze FH hebben, maar bij weinig van deze patiënten wordt de diagnose gesteld.

Patiënten met FH hebben mogelijk een tot 13 keer hoger risico op coronaire hartziekte in vergelijking met de achtergrondpopulatie. FH kan echter worden behandeld met een geschikte lipidenverlagende behandeling, en een vroege start van een lipidenverlagende behandeling kan het risico op ASCVD verlagen, zodat het vergelijkbaar is met dat van personen zonder FH. Vroegtijdige diagnose en start van levensstijlveranderende therapieën en lipidenverlagende behandeling is van groot belang om het risico op ASCVD bij FH-patiënten en hun aangedane familieleden te verlagen. Er bestaat echter beperkte kennis over de vraag of risicostratificatie met behulp van objectieve metingen van coronaire arteriële atherosclerose kan worden gebruikt om FH-patiënten te identificeren die een intensievere lipidenverlagende behandeling nodig hebben dan anderen.

FH moet worden vermoed bij personen met een ernstig verhoogd low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in, of in families met premature ASCVD. Een diagnose van FH is meestal gebaseerd op klinische scores zoals de Simon Broome Criteria of de Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) Criteria, die beide informatie bevatten over genetische tests voor pathogene FH-mutaties als een belangrijk onderdeel van het stellen van een definitieve diagnose van FH .

De lipidenverlagende behandeling bij de meeste FH-patiënten omvat statines en ezetimibe. Proproteïne-convertase-subtilisine/kexine-type 9 (PCSK9)-remmers zijn zeer krachtig en er is aangetoond dat ze atherosclerotische plaques verminderen, maar deze middelen zijn momenteel erg duur en hun gebruik bij FH-patiënten in de context van primaire preventie is beperkt tot patiënten met sterk verhoogd LDL-C ondanks standaardbehandeling.

FH blijft echter ondergediagnosticeerd, wat resulteert in voortijdige ASCVD en overlijden. Er is dus behoefte aan geoptimaliseerde screening op ASCVD bij asymptomatische FH-patiënten voor optimalisatie van de behandeling.

De Spaanse SAFEHEART-studie was de eerste studie waarin een grotere populatie patiënten met FH met coronaire contrast- en non-contrast CT-scan werd gescreend op ASCVD. In deze studie werden 440 FH-patiënten geïncludeerd en gescreend met coronaire CT en gedurende maximaal 3 jaar gevolgd op ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Interessant is dat deze studie een significante prevalentie van coronaire atherosclerose aantoonde, gevisualiseerd door CT-scan, zelfs bij patiënten die een lipidenverlagende behandeling ondergingen, waarbij 55% van de bevolking coronair calcium aanwezig had. Coronaire atherosclerose wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, en de studie concludeerde dat coronaire CT-screening gunstig kan zijn bij de risicostratificatie van asymptomatische FH-patiënten, en dat systematische screening potentieel gunstig zou kunnen zijn voor FH-patiënten.

Het blijft echter onzeker of CT-screening op coronaire atherosclerose bij asymptomatische FH-patiënten in een Deense setting een potentieel heeft voor risicostratificatie en optimalisatie van de behandeling. De onlangs gepubliceerde DANCAVAS 5-jaarsuitkomst vond een voordeel van CT-screening op mortaliteit door alle oorzaken bij mannen van 65-69 jaar, en dit ondersteunt de grondgedachte voor het screenen van jongere patiënten met een hoog risico op ischemische hartziekte. Er is een kleine studie uitgevoerd met niet-contrast coronaire CT in Denemarken met 88 FH-patiënten in 2000, waarbij werd geconcludeerd dat voor leeftijd gecorrigeerde coronaire arteriële calciumscore (CACS) sterk geassocieerd was met ASCVD, maar onderzoek bij een grotere populatie moet nog worden gedaan.

Doel:

Deze studie zal door middel van coronaire CT-screening de prevalentie van asymptomatische coronaire atherosclerose onderzoeken bij patiënten met FH in de regio van Zuid-Denemarken. De definitie van subklinische coronaire atherosclerose zal uiteindelijk worden vastgesteld door middel van een pilootstudie die de coronaire arteriële calciumscore (CACS), de ernst van de stenose, de plaquesamenstelling en het LDL-C beschrijft bij 100 patiënten met FH in verschillende leeftijdsgroepen.

Bovendien zullen deelnemers willekeurig worden toegewezen om hun coronaire beeldvorming te zien bij screening. Verandering in LDL-C en rookstatus één jaar na screening zal worden geëvalueerd als een indicator voor een optimale behandeling.

Tot slot zullen de onderzoekers proefpersonen screenen die in aanmerking komen voor een toekomstige interventionele studie met geïntensiveerde lipidenverlagende behandeling met PCSK9-remmers.

De onderzoekers veronderstellen dat ongeveer 50% van de FH-patiënten subklinische atherosclerose heeft vóór de leeftijd van 50, en dat coronaire CT-screening kan worden gebruikt voor het optimaliseren van de lipidenverlagende behandeling door FH-patiënten te stratificeren op basis van de aanwezigheid van subklinische coronaire atherosclerose en LDL-C aan te passen. behandeldoelen. Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat visualisatie van de kransslagaders voor de patiënt geassocieerd is met een verlaging van LDL-C en een vermindering van roken een jaar na screening.

Methode:

3.1 Ontwerp: Het project omvat een cross-sectionele pilotstudie die zal worden uitgevoerd op de afdeling Cardiologie van het Universitair Ziekenhuis van Odense en een grotere regionale cross-sectionele studie, in samenwerking met de afdelingen cardiologie in de regio Zuid-Denemarken. Verder zal de studie een ingebedde Randomized Controlled Trial (RCT) omvatten.

3.2 Interventie: Dit is in de eerste plaats een cross-sectioneel onderzoek waarin asymptomatische patiënten met FH met coronaire CT worden gescreend, waarbij de prevalentie van subklinische atherosclerose wordt beschreven. Coronaire CT-scan zal worden uitgevoerd volgens de lokale richtlijnen voor optimale beeldkwaliteit. Beeldanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van standaardsoftware voor CACS-analyse (Synovia, Siemens Healthineers-oplossing, Forcheim Tyskland) en Autoplaq-software (Cedars Sinai Medical Center, LA, Californië, VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA).

De studie omvat een ingebedde RCT die de patiënten randomiseert om hun coronaire CT-beeld wel of niet te zien, waarbij het effect op cholesterol en rookstatus wordt geëvalueerd. Vragenlijst zal worden ingevuld vóór CT-scan en een jaar na CT-scan.

3.2.1 Pilotstudie In eerste instantie zal een pilotstudie bij 100 patiënten worden uitgevoerd op de afdeling Cardiologie van het Universitair Ziekenhuis van Odense. Patiënten die in aanmerking komen, worden geïdentificeerd bij het eerste contact of tijdens de follow-up in de lipidenkliniek. De in aanmerking komende patiënten zullen worden uitgenodigd voor deelname aan het onderzoek per post/brief met informatie over het onderzoek. Als hij/zij bereid is om aan het onderzoek deel te nemen, wordt bij het eerste bezoek geïnformeerde toestemming verkregen en worden echocardiografie, echografie van de dijbeen- en halsslagaders en ECG uitgevoerd en worden bloedmonsters (lipidenprofiel, Hba1c, TSH, lever- en nierparameters) afgenomen. voorafgaand aan coronaire CT met en zonder contrast worden verzameld. De onderzoekers streven ernaar patiënten tussen 20 en 70 jaar gelijkmatig verdeeld over leeftijd en geslacht te rekruteren.

Het doel van de pilootstudie is om de prevalentie van coronaire atherosclerose bij asymptomatische mannen en vrouwen in verschillende leeftijdsgroepen te onderzoeken, om kennis te verschaffen voor het plannen van de regionale cross-sectionele studie.

3.2.2 Regionale cross-sectionele studie In de regionale cross-sectionele studie zullen in aanmerking komende patiënten met een diagnose van FH worden geïdentificeerd via het Nationale Patiëntenregister en in samenwerking met de lokale lipidenklinieken. De onderzoekers schatten dat er ongeveer 1000 in aanmerking zullen komen en dat er 600 zullen deelnemen aan het onderzoek. In aanmerking komende patiënten zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de studie bij ambulante contacten of per post/brief met informatie over de studie. Leeftijdsgroep voor uitnodiging voor de studie zal worden bepaald op basis van bevindingen uit de pilotstudie, waarschijnlijk 30-70 jaar. Als hij/zij bereid is om aan het onderzoek deel te nemen, zal bij het eerste bezoek geïnformeerde toestemming worden verkregen en zullen echocardiografie, echografie van dij- en halsslagaders en ECG worden uitgevoerd en bloedmonsters worden genomen (lipidenprofiel, Hba1c, TSH, lever- en nierparameters). zal voorafgaand aan coronaire CT worden verzameld.

3.2.3 Ingebedde RCT. 200 patiënten uit de regionale cross-sectionele studie zullen gerandomiseerd worden om hun coronaire CT-beeld wel of niet te zien. Follow-up vindt plaats na een jaar, waarbij LDL-C wordt gemeten en de rookstatus wordt beoordeeld door middel van een enquête. Het resultaat zal verschillen zijn in LDL-C en waarschijnlijkheid om een ​​roker te zijn, gedefinieerd als odds ratio (OR) om een ​​roker te zijn tussen de twee groepen.

3.3 Steekproefomvang: Het doel is om 400 patiënten op te nemen in een toekomstige farmacologische interventionele studie. Daarom streven de onderzoekers ernaar om 600 patiënten op te nemen in de regionale cross-sectionele studie, rekening houdend met uitsluiting/uitval van 25% in de farmacologische interventionele studie.

3.4 Randomisatie In zowel de pilotstudie als de regionale cross-sectionele studie zullen patiënten gerandomiseerd worden om hun CT-beeld van de kransslagader te zien of niet. LDL-C-waarden en rookstatus worden na een jaar geëvalueerd. De onderzoeker die eindpunten analyseert, zal blind zijn voor het feit of de patiënt de CT heeft gezien of niet.

3.5 Statistische analyses De pilotstudie beschrijft de mediane CACS, plaquesamenstelling (verhouding zachte versus verkalkte plaques), ernst van stenose en LDL-C-waarden.

Statistische analyse van LDL-C-verandering en rookstatus een jaar na coronaire CT-screening en randomisatie om wel of geen coronaire beeldvorming te zien, zal worden uitgevoerd door STATA.

3.5.1 Numerieke uitkomsten: voor verandering in LDL-C-waarden en aantal sigaretten per dag na één jaar, wordt het verschil in gemiddelden tussen de groep die de coronaire beeldvorming ziet en de groep die de coronaire beeldvorming niet ziet, berekend door de studenten T-test .

3.5.2 Binaire uitkomsten: voor rookstatus één jaar na randomisatie voor het zien van de coronaire beeldvorming of niet, wordt de kans om een ​​roker te zijn, gedefinieerd als odds ratio (OR) om een ​​roker te zijn, berekend door middel van een chi-kwadraattest.

Ethiek:

De gemiddelde dosis van één cardiale CT-scan zonder contrast is 1 mSv en de gemiddelde dosis van een aanvullende CT-scan met contrastmiddel is 3 mSv.

De 100 deelnemers aan de DANFOCOS-pilootstudie zullen daarom 4 mSv ontvangen, wat overeenkomt met één contrast- en één niet-contrastcardiale CT-scan.

Ter vergelijking: de jaarlijkse achtergrondstralingsdosis in Denemarken is 3 mSv en de gemiddelde jaarlijkse limiet voor stralingswerkers is 20 mSv. Over het algemeen wordt aangenomen dat de voordelen van het vinden van vroegtijdige atherosclerotische ziekte met de mogelijkheid om de behandeling te verbeteren, opwegen tegen de stralingsdosis.

Organisatie:

Dit project is geïnitieerd vanuit de cardiologische afdeling van het Universitair Ziekenhuis van Odense als onderdeel van een PhD-programma met MD. Jakob Knold. Het project zal worden geassocieerd met het Klinisch Instituut van de Universiteit van Zuid-Denemarken.

De stuurgroep zal bestaan ​​uit hoofdbegeleider Associated Professor Finn Lund Henriksen (PI, Afdeling Cardiologie OUH). Professor Axel Diederichsen (afdeling Cardiologie OUH), universitair hoofddocent Kristian Altern Øvrehus (afdeling Cardiologie OUH), PhD Christian Sørensen Bork (afdeling Cardiologie AAUH). MD. Jakob Knold (afdeling Cardiologie OUH). De gegevensregistratie wordt uitgevoerd via REDCap met logging en veilige opslag rechtstreeks op een server onder Odense Patient Data Explorative Network (OPEN), regio Zuid-Denemarken.