A dán családi hiperkoleszterinémia szervezett koszorúér-szűrési vizsgálata (DANFOCOS)

Bevezetés:

A családi hiperkoleszterinémia (FH) az atheroscleroticus cardiovascularis betegség (ASCVD) leggyakoribb öröklött oka, prevalenciája 1/200. Több mint 30.000 Dániában a betegek várhatóan FH-ban szenvednek, azonban ezek közül a betegek közül keveset diagnosztizálnak.

Az FH-ban szenvedő betegeknél akár 13-szor nagyobb a koszorúér-betegség kockázata a háttérpopulációhoz képest. Az FH azonban megfelelő lipidcsökkentő kezeléssel kezelhető, és a lipidcsökkentő kezelés korai megkezdése csökkentheti az ASCVD kockázatát, hogy összehasonlítható legyen az FH-ban nem szenvedő betegekével. A korai diagnózis és az életmódmódosító terápiák és a lipidszint-csökkentő kezelések megkezdése kiemelten fontos az ASCVD kockázatának csökkentése érdekében FH-betegeknél és érintett hozzátartozóiknál. Korlátozott ismereteink vannak azonban arról, hogy a koszorúér atherosclerosis objektív méréseit alkalmazó kockázati rétegezés felhasználható-e azon FH-betegek azonosítására, akiknek intenzívebb lipidcsökkentő kezelésre van szükségük, mint másoknak.

FH-ra kell gyanakodni azoknál az egyéneknél, akiknél súlyosan emelkedett alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) van, vagy olyan családokban, akiknek korai ASCVD-je van. Az FH diagnózisa leggyakrabban olyan klinikai pontszámokon alapul, mint a Simon Broome-kritériumok vagy a Dutch Lipid Clinical Network (DLCN) kritériumai, amelyek egyaránt tartalmaznak információkat a patogén FH-mutációk genetikai vizsgálatáról, ami fontos része az FH pontos diagnózisának. .

A legtöbb FH-beteg lipidcsökkentő kezelése sztatinokat és ezetimibet tartalmaz. A protein-konvertáz-szubtilizin/kexin-9-es típusú (PCSK9)-inhibitorok nagyon erősek, és kimutatták, hogy csökkentik az atheroscleroticus plakkok kialakulását, de ezek a szerek jelenleg nagyon drágák, és FH-betegeknél az elsődleges prevenció keretében történő alkalmazásuk a betegekre korlátozódik. magas LDL-C-szinttel a szokásos kezelés ellenére.

Az FH azonban továbbra sem diagnosztizált, ami korai ASCVD-t és halált okoz. Ezért szükség van az ASCVD optimalizált szűrésére tünetmentes FH-betegeknél a kezelés optimalizálása érdekében.

A spanyol SAFEHEART vizsgálat volt az első olyan vizsgálat, amely FH-ban szenvedő betegek nagyobb populációját szűrte koszorúér-kontraszt és nem kontrasztos CT-vizsgálattal ASCVD-re. Ebbe a vizsgálatba 440 FH-beteget vontak be, akiket szívkoszorúér-CT-vel szűrtek, és maximum 3 évig követték őket szív- és érrendszeri betegségek kialakulása miatt. Érdekes módon ez a tanulmány a koszorúér atherosclerosis jelentős prevalenciáját mutatta ki CT-vizsgálattal, még lipidcsökkentő kezelésben részesülő betegeknél is, ahol a populáció 55%-a koszorúér-kalciumban szenvedett. A koszorúér atherosclerosis a szív- és érrendszeri események fokozott kockázatával jár, és a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a koszorúér-CT-szűrés előnyös lehet a tünetmentes FH-betegek kockázati rétegződésében, és a szisztematikus szűrés előnyös lehet az FH-betegek számára.

Mindazonáltal továbbra is tisztázatlan, hogy a koszorúér-érelmeszesedés CT-szűrése tünetmentes FH-betegeknél dán körülmények között képes-e a kockázati rétegződésre és a kezelés optimalizálására. A közelmúltban közzétett DANCAVAS 5 éves eredmény a CT-szűrés előnyeit találta a 65-69 éves férfiak minden okból kifolyólagos mortalitásában, és ez alátámasztja az ischaemiás szívbetegség magas kockázatú fiatalabb betegek szűrésének indokát. Egy kisebb vizsgálatot végeztek nem kontrasztos koszorúér-CT-vel Dániában, 2000-ben 88 FH-beteg bevonásával, és arra a következtetésre jutottak, hogy az életkorral kiigazított koszorúér-kalcium-pontszám (CACS) erősen összefügg az ASCVD-vel, azonban egy nagyobb populáció vizsgálata még várat magára.

Célja:

Ez a tanulmány koszorúér-CT-szűréssel a tünetmentes koszorúér-atherosclerosis prevalenciáját vizsgálja FH-ban szenvedő betegeknél Dél-Dánia régiójában. A szubklinikai koszorúér atherosclerosis definícióját egy kísérleti tanulmány határozza meg, amely leírja a coronaria artériás kalcium pontszámot (CACS), a szűkület súlyosságát, a plakk összetételét és az LDL-C-t 100 FH-ban szenvedő betegen, különböző korcsoportokban.

Ezenkívül a résztvevőket véletlenszerűen kiválasztják, hogy a szűrés során lássák koszorúér-képeiket. A szűrés után egy évvel az LDL-C és a dohányzási állapot változását az optimalizált kezelés indikátoraként értékelik.

Végül a kutatók kiszűrik azokat az alanyokat, akik jelöltek egy jövőbeni intervenciós vizsgálatra, PCSK9-inhibitorokkal végzett fokozott lipidcsökkentő kezeléssel.

A kutatók azt feltételezik, hogy az FH-betegek körülbelül 50%-a szubklinikai atherosclerosisban szenved 50 éves kor előtt, és a koszorúér-CT-szűrés felhasználható a lipidszint-csökkentő kezelés optimalizálására az FH-betegek szubklinikai koszorúér-atherosclerosis jelenléte és az LDL-C korrekciója szerinti rétegzésével. kezelési célok. Ezenkívül a kutatók azt feltételezik, hogy a koszorúerek páciens számára történő megjelenítése az LDL-C-szint csökkenésével és a dohányzás csökkenésével jár együtt egy évvel a szűrés után.

Módszer:

3.1 Tervezés: A projekt egy keresztmetszeti kísérleti tanulmányt foglal magában, amelyet az Odense Egyetemi Kórház Kardiológiai Osztályán végeznek el, valamint egy nagyobb regionális keresztmetszeti tanulmányt a dél-dániai régió kardiológiai osztályaival együttműködve. Ezenkívül a tanulmány egy beágyazott randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) fog tartalmazni.

3.2 Beavatkozás: Ez egy elsődleges keresztmetszeti vizsgálat, amely a tünetmentes FH-ban szenvedő betegeket szűri koszorúér CT-vel, és leírja a szubklinikai atherosclerosis prevalenciáját. A koszorúér-CT-vizsgálat az optimális képminőség helyi irányelveinek megfelelően történik, a képelemzés szabványos CACS-analízis szoftverrel (Synovia, Siemens Healthineers megoldás, Forcheim Tyskland) és Autoplaq szoftverrel (Cedars Sinai Medical Center, LA, California, EGYESÜLT ÁLLAMOK).

A vizsgálat egy beágyazott RCT-vel randomizálja a betegeket, hogy látják-e vagy sem a koszorúér CT-képet, értékelve a koleszterinre és a dohányzási állapotra gyakorolt ​​hatást. A kérdőív kitöltése a CT-vizsgálat előtt és egy évvel a CT-vizsgálat után történik.

3.2.1. Kísérleti vizsgálat Kezdetben egy 100 beteg bevonásával végzett kísérleti vizsgálatot fognak végezni az Odense Egyetemi Kórház Kardiológiai Osztályán. A jogosult betegeket az első érintkezéskor vagy a lipidklinikán végzett nyomon követés során azonosítják. A jogosult betegeket a vizsgálatra vonatkozó információkat tartalmazó levélben/levélben hívják meg a vizsgálatban való részvételre. Ha hajlandó részt venni a vizsgálatban, az első látogatás alkalmával tájékozott beleegyezést kell szerezni, és echokardiográfiát, a femorális és nyaki artériák ultrahangját, EKG-t, valamint vérmintákat (lipidprofil, Hba1c, TSH, máj- és veseparaméterek) végeznek. kontrasztos és kontraszt nélküli koszorúér-CT előtt kell gyűjteni. A kutatók célja, hogy életkor és nem szerint egyenletesen elosztva toborozzák a betegeket 20-70 év között.

A pilot vizsgálat célja a koszorúér-érelmeszesedés prevalenciájának vizsgálata tünetmentes férfiak és nők különböző korcsoportokban, ismereteket adva a regionális keresztmetszeti vizsgálat tervezéséhez.

3.2.2 Regionális keresztmetszeti vizsgálat A regionális keresztmetszeti vizsgálatban az Országos Betegnyilvántartáson keresztül és a helyi lipidklinikákkal együttműködve azonosítják az FH diagnózissal rendelkező, alkalmas betegeket. A kutatók becslése szerint körülbelül 1000-en lesznek jogosultak, és 600-an vesznek részt a vizsgálatban. A vizsgálatban való részvételre jogosult betegeket ambuláns elérhetőségeken vagy a vizsgálattal kapcsolatos információkat tartalmazó levélben/levélben hívják meg. A vizsgálatra meghívandó korcsoportot a kísérleti tanulmány eredményei alapján határozzák meg, valószínűleg 30-70 év. Ha hajlandó részt venni a vizsgálatban, az első vizit alkalmával tájékozott beleegyezést kell szerezni, és echokardiográfiát, a femorális és nyaki artériák ultrahangját, valamint EKG-t és vérmintákat (lipidprofil, Hba1c, TSH, máj- és veseparaméterek) végeznek. a koszorúér-CT előtt le kell gyűjteni.

3.2.3 Beágyazott RCT. A regionális keresztmetszeti vizsgálatból 200 beteget randomizálnak, hogy látják-e vagy sem a koszorúér-CT-képüket. A nyomon követés egy év elteltével történik, az LDL-C mérésével és a dohányzás állapotának felméréssel történő értékelésével. Az eredmény az LDL-C és a dohányzás valószínűségének különbsége lesz, amelyet a dohányzás esélyarányaként (OR) határoznak meg a két csoport között.

3.3 Mintanagyság: A cél az, hogy egy jövőbeni farmakológiai intervenciós vizsgálatba 400 beteget vonjanak be. Ezért a vizsgálók célja 600 beteg bevonása a regionális keresztmetszeti vizsgálatba, figyelembe véve a 25%-os kizárást/lemorzsolódást a farmakológiai intervenciós vizsgálatban.

3.4 Randomizálás Mind a kísérleti, mind a regionális keresztmetszeti vizsgálatban a betegeket véletlenszerűen besorolják arra vonatkozóan, hogy látják-e a koszorúér-CT-képüket vagy sem. Az LDL-C-szintet és a dohányzási állapotot egy év múlva értékelik. A végpontokat elemző vizsgáló vak lesz attól, hogy a betegek láttak-e ott CT-t vagy sem.

3.5 Statisztikai elemzések A kísérleti tanulmány leírja a CACS mediánját, a plakk összetételét (a lágy és a meszes plakkok arányát), a szűkület súlyosságát és az LDL-C szinteket.

A STATA elvégzi az LDL-C változásának és a dohányzási állapotnak a statisztikai elemzését egy évvel a koszorúér-CT-szűrés és a véletlenszerű besorolás után, hogy látja-e a koszorúér-képalkotást vagy sem.

3.5.1 Numerikus eredmények: Az LDL-C-szint és a napi cigaretták számának egy év utáni változásához a koszorúér-képalkotást látó csoport és a koszorúér-képalkotást nem látó csoport közötti átlagok különbségét a Students T-tesztje számítja ki. .

3.5.2 Bináris eredmények: A dohányzási státusz egy évvel a koszorúér-képalkotás véletlenszerűsítése után egy évvel a dohányzás valószínűségét, amelyet a dohányzás esélyhányadosaként (OR) határoznak meg, chi-négyzet teszttel számítják ki.

Etika:

Egy nem kontrasztos szív-CT-vizsgálat átlagos dózisa 1 mSv, egy további kontrasztos szív-CT-vizsgálat átlagos dózisa pedig 3 mSv.

A DANFOCOS kísérleti vizsgálat 100 résztvevője ezért 4 mSv-t kap, ami egy kontrasztos és egy nem kontrasztos szív CT-vizsgálatnak felel meg.

Összehasonlításképpen: Dániában az éves háttérsugárdózis 3 mSv, a sugármunkások éves határértéke pedig 20 mSv. Összességében a korai atheroscleroticus betegség felfedezésének előnyei a kezelés javításának lehetőségével meghaladják a sugárdózist.

Szervezet:

Ezt a projektet az Odense Egyetemi Kórház kardiológiai osztálya kezdeményezte egy MD doktori program részeként. Jakob Knold. A projekt a Dél-Dániai Egyetem Klinikai Intézetéhez kapcsolódik.

Az Irányító Bizottság fő témavezetője, Finn Lund Henriksen docens (PI, OUH Kardiológiai Osztály). Axel Diederichsen professzor (OUH Kardiológiai Klinika), Kristian Altern Øvrehus egyetemi docens (OUH Kardiológiai Klinika), PhD Christian Sørensen Bork (AAUH Kardiológiai Klinika). MD. Jakob Knold (OUH Kardiológiai Klinika). Az adatok regisztrálása REDCap segítségével történik naplózással és biztonságos tárolással közvetlenül az Odense Patient Data Exploraative Network (OPEN) szerverén, Dél-Dánia régiójában.