再発または難治性白血病と診断された患者に対する化学療法と組み合わせたレブメニブの研究

包含基準:

• -患者は、研究登録時に1か月から6歳未満でなければならず、2歳未満で白血病の初期診断を受けていなければなりません。
• -患者は、KMT2A再構成急性リンパ芽球性白血病（ALL）、あいまい系統の急性白血病（ALAL）、または混合表現型急性白血病（MPAL）である必要があり、難治性または最初の骨髄再発であると判断されます。 急性骨髄性白血病（AML）への系譜切り替えを経験した患者は、KMT2A再構成ALL / ALAL / MPALの以前の診断が文書化されていると仮定して適格です。 すべての患者は、KMT2A-R の状態を判断するために、Children's Oncology Group (COG) 承認の検査室で、再発/難治性芽球サンプルの細胞遺伝学および蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) テストを受けなければならず、KMT2A-再構成の存在は以下によって確認する必要があります。中央レビュー。 細胞遺伝学の結果は、KMT2A-R ステータスの確認のために、サイクル 1 の 10 日目までに中央審査のために提出する必要があります。 難治性疾患で登録された患者は、適格性と中央審査への提出のために初期診断細胞遺伝学を利用することができます。 KMT2A-Rが中央審査で確認された場合、患者はプロトコル療法を継続する資格があります。 FISH で再編成が検出されない場合は、KMT2A-R を評価する追加の方法を検討できます。

• 登録時の疾患の状態は、次のいずれかである必要があります。

  • 1回目の再発：寛解達成後の任意の時点での、他の髄外部位の有無にかかわらず、骨髄疾患の再発。 (「寛解-1」、以下の定義による) これらの基準のいずれかを満たす:

    • 再発 M1: M1 形態 (< 5% 芽球) + >= 1% 芽球を示す少なくとも 2 つの確認検査 (検査には、フロー、細胞遺伝学、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)/免疫グロブリン (Ig) の次世代シーケンシング (NGS) が含まれます/ T細胞受容体（TCR）の再構成、および/または診断と同一の融合遺伝子のPCRまたはNGS）、または
    • M2の再発：M2の形態（5～25%の芽球） + 1%以上の芽球を示す1回の確認検査、または
    • 再発 M3: M3 形態 (> 25% 芽球)
  • 難治性、または寛解 1 を達成できない: 寛解 1 は、フロー最小残存病変 (MRD) による骨髄芽球が 1% 未満であり、地固め療法または 2 コースのフロントライン化学療法の終了までに髄外病変が消失した場合と定義されます。

• 中枢神経系 (CNS) 疾患: 患者は CNS1 または CNS2 の状態にあり、頭蓋麻痺などの CNS 白血病を示唆する臨床徴候または神経学的症状がない必要があります。

  • CNS3 疾患の患者は、登録前に CNS1 または CNS2 の状態を達成するために先行する髄腔内化学療法を受ける場合があります。
  • CNS 緑色腫性疾患の既往歴のある患者は、登録前に CNS 疾患の X 線写真の証拠がないことが必要です。
• -白血球（WBC）は、研究登録時に50,000 / uL未満でなければなりません。 -患者は、登録前に最大7日間、ヒドロキシ尿素および/またはコルチコステロイドによる細胞減少を受けることができます。
• -生後12か月以上の患者は、ランスキースケールによるパフォーマンスステータスが50％以上でなければなりません。

• -患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります

  • 骨髄抑制性であることが知られている細胞傷害性化学療法またはその他の抗がん剤：

    • >= 他の細胞傷害性治療の完了後、14 日以上経過している必要があります。これには、メンテナンス前の先行治療中に再発した患者が含まれますが、次の特定の例外があります: ヒドロキシ尿素および/またはコルチコステロイドによる細胞減少、および必要なウォッシュアウト期間のない髄腔内化学療法。 初回維持療法中に再発した患者の場合、化学療法の最後の投与から 7 日以上経過している必要があります。 さらに、患者は以前の治療によるすべての急性毒性効果から完全に回復している必要があります。

      • 注: ヒドロキシ尿素および/またはコルチコステロイドによる細胞減少は、SNDX-5613 開始による分化症候群の潜在的なリスクを軽減するために、WBC >= 50,000/uL の患者の登録前に許可され、WBC に関係なくプロバイダーの裁量によって許可されます。 ヒドロキシ尿素および/またはコルチコステロイドは、ウォッシュアウトを必要とせずに最大 7 日間投与することができます。
      • 注: 髄腔内シタラビン、メトトレキサート、および/またはヒドロコルチゾンを投与された患者には、待機期間は必要ありません。 プロトコール療法の開始の 7 日前までに行われた髄腔内化学療法は、プロトコール療法としてカウントされ、事前の抗がん療法としてカウントされません。 7日以上前に行われた髄腔内化学療法は、プロトコル療法としてカウントされません。
      • 注: フルダラビンおよびシタラビン (FLA) への以前の曝露は許可されています。
  • -骨髄抑制性であることが知られていない抗がん剤（例、血小板数またはANC数の減少と関連していない）：薬剤の最後の投与から7日以上。
  • 抗体：抗体の最終投与から21日以上経過している必要があり、以前の抗体療法に関連する毒性はグレード= <1に回復する必要があります。 ブリナツモマブ注入には例外があり、患者は少なくとも 3 日間休薬しなければならず、すべての薬物関連の毒性は、包含/除外基準で概説されているようにグレード 2 以下に解決されている必要があります。
  • -造血成長因子：長時間作用型成長因子（ペグフィルグラスチムなど）の最終投与から14日以上、または短時間作用型成長因子の場合は7日以上。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長および研究担当の研究コーディネーターと話し合う必要があります。
  • インターロイキン、インターフェロン、およびサイトカイン（造血成長因子以外）：インターロイキン、インターフェロン、またはサイトカインの完了後 >= 21 日

  • 幹細胞注入（全身照射（TBI）の有無にかかわらず：

    • 同種（非自家）骨髄または幹細胞移植、または幹細胞ブースト：注入後 >= 84 日
    • ドナー白血球注入: >= 28 日
  • 細胞療法：あらゆるタイプの細胞療法（改変 T 細胞、NK 細胞、樹状細胞など）の完了後 >= 28 日
  • 放射線療法 (XRT)/陽子を含む外部ビーム照射: >= 局所 XRT の 14 日後。 >= TBI、頭蓋脊髄 XRT の 84 日後、または骨盤の >= 50% への放射線照射の場合。 >= 他の実質的な骨髄放射線の場合は 42 日。

• 年齢に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

  • 生後1か月から6か月未満：最大血清クレアチニン0.4mg/dL
  • 生後6か月から1歳未満：最大血清クレアチニン0.5mg/dL
  • 1歳から2歳未満：最大血清クレアチニン0.6mg/dL

  • 2歳から6歳未満：最大血清クレアチニン0.8mg/dL OR

    • a 24 時間尿クレアチニン クリアランス >= 70 mL/分/1.73 m^2 または
    • 糸球体濾過率 (GFR) >= 70 mL/分/1.73 m^2。 GFR は、核採血法による直接測定または直接小分子クリアランス法 (イオタラメートまたは制度基準による他の分子) を使用して実行する必要があります。
  • 注: 血清クレアチニン、シスタチン C、またはその他の推定値から推定された GFR (eGFR) は、適格性の判断には使用できません。
• 直接ビリルビン =< 1.5 x 年齢の正常上限 (ULN) (疾患に関連しない場合)

• -血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <135 U / L（3 x ULN）疾患に関連しない限り。

  • 注: 適格性のために、SGPT (ALT) の ULN は 45 U/L の値に設定されています。
• -心エコー図で>= 27％の短縮率、または放射性核種血管造影図で>= 50％の駆出率。
• フリデリシア式 (QTcF) を使用して補正された QT 間隔が 450 ミリ秒未満 (3 回の測定の平均を使用)
• 注: 資格のための特定の電解質パラメーターはありません。 ただし、QTc延長のリスクを制限するために、患者はプロトコル療法でSNDX-5613を開始および継続するために十分なカリウムとマグネシウムのレベルを維持する必要があることに注意する必要があります.

除外基準:

• 孤立した髄外白血病の患者。
• ダウン症と診断された患者。

• -次の症候群のいずれかを有することが知られている患者：

  • ブルーム症候群、毛細血管拡張性運動失調症、ファンコーニ貧血、コストマン症候群、シュワッハマン症候群、またはその他の既知の骨髄不全症候群。
• -細胞傷害性化学療法による以前の悪性腫瘍の治療後に発症した二次性KMT2A-R白血病の患者。
• -先天性QT延長症候群、うっ血性心不全、または研究登録前の過去6か月の制御不能な不整脈の病歴がある患者。
• 経腸薬を服用できない患者。 SNDX-5613 の許容可能な投与経路には、経口 (PO)、鼻胃 (NG) チューブ、鼻空腸 (NJ) チューブ、鼻十二指腸 (ND) および胃瘻チューブ (G チューブ) が含まれます。

• -以下でさらに定義される、活動的で制御されていない感染症の患者：

  • -研究登録から48時間以内の細菌血液培養陽性
  • 38.2以上の発熱 -感染の臨床的徴候を伴う研究登録の48時間以内の摂氏（C）。 -腫瘍負荷が原因であると判断された発熱は、患者が登録前の少なくとも48時間血液培養が陰性であり、活動性感染または血行動態不安定の同時徴候または症状がない場合に許可されます
  • -研究登録から30日以内の陽性真菌培養または推定される侵襲性真菌感染症に対する積極的な治療
  • 患者は、培養が少なくとも48時間陰性であり、活動性感染の徴候または症状が解消されている限り、以前に記録された感染症の一連の治療を完了するために、IVまたは経口抗生物質を受けている可能性があります. Clostridium (C.) difficile 下痢の患者の場合、少なくとも 72 時間の抗菌療法が経過し、便がベースラインに正常化されている必要があります。
  • -IV治療を必要とする活動的なウイルスまたは原虫感染
  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者は、計画された治験薬と相互作用せず、登録から6か月以内にウイルス負荷が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている場合に適格です。
• -アクティブな急性移植片対宿主病（GVHD）>グレード0、または慢性GVHD>グレード0の患者（皮膚のみを除く）は適格ではありません。 =<グレード1の急性または慢性皮膚GVHDの患者は適格です。
• -以前に固形臓器移植を受けた患者。
• -レジメンA（ビンクリスチンを含む）で治療している場合、既知のシャルコー・マリー・トゥース病の患者。
• CYP3A4阻害剤または誘導剤: 中等度または強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤との併用療法が必要な患者。これらは化学療法併用サイクルでは禁止されています。 これらの薬剤は、プロトコル療法を開始する少なくとも 7 日前に中止する必要があります。 登録の少なくとも7日前に、中等度または強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤ではない代替療法に切り替えることができる患者は適格です。 強力な CYP3A4 阻害剤であるアゾール系抗真菌薬の併用は、適切な SNDX-5613 用量の変更により、SNDX-5613 単剤療法サイクル中に許可されます。
• 治験薬：現在別の治験薬を受けている患者。
• 抗がん剤：現在、他の抗がん剤を受けている患者（例外：登録前に細胞減少として使用される可能性のあるヒドロキシ尿素およびコルチコステロイド）。
• 抗GVHD剤：骨髄移植後の移植片対宿主病を治療するためにシクロスポリン、タクロリムス、または他の全身性薬剤を受けている患者。 -患者は抗GVHD剤を中止する必要があります 登録の7日以上前であり、GVHDが悪化する証拠はありません。 局所ステロイドは許可されています。
• 以前にSNDX-5613で治療された患者。 他のメニン阻害剤への以前の曝露は許可されています。
• -研究者の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者。
• すべての患者および/またはその両親または法定後見人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。
• 人体研究に関するすべての機関、食品医薬品局 (FDA)、および国立がん研究所 (NCI) の要件を満たす必要があります。