En undersøgelse af Revumenib i kombination med kemoterapi til patienter diagnosticeret med recidiverende eller refraktær leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal være 1 måned til < 6 år gamle på tidspunktet for studieindskrivningen og skal have haft den første diagnose af leukæmi ved < 2 år gamle.
• Patienter skal have KMT2A-omlejret akut lymfatisk leukæmi (ALL), akut leukæmi af tvetydig afstamning (ALAL) eller blandet fænotype akut leukæmi (MPAL), som er bestemt til at være refraktær eller i første marvtilbagefald. Patienter, der har oplevet afstamningsskifte til akut myeloid leukæmi (AML), er kvalificerede under forudsætning af dokumenteret forudgående diagnose af KMT2A-omlejret ALL/ALAL/MPAL. Alle patienter skal gennemgå cytogenetik og fluorescens in situ hybridisering (FISH) test af en recidiverende/refraktær blastprøve på et Children's Oncology Group (COG)-godkendt laboratorium til KMT2A-R statusbestemmelse, og tilstedeværelsen af ​​en KMT2A-omlejring skal bekræftes af central gennemgang. Cytogenetiske resultater skal indsendes til central gennemgang inden dag 10 i cyklus 1 for at bekræfte KMT2A-R-status. Patienter, der er indskrevet med refraktær sygdom, kan anvende initial diagnostisk cytogenetik til egnethed og indsendelse til central gennemgang. Patienter vil være berettiget til at forblive i protokolbehandling, hvis KMT2A-R bekræftes ved central gennemgang. Yderligere metoder til vurdering af KMT2A-R kan overvejes, hvis FISH ikke opdager omlejringen.

• Sygdomsstatus på tidspunktet for tilmelding skal være en af ​​følgende:

  • 1. tilbagefald: Ethvert tilbagefald af marvsygdom, med eller uden andre ekstramedullære steder, på ethvert tidspunkt efter opnåelse af remission. ("Remission-1", pr. definition nedenfor) opfylder et af disse kriterier:

    • Tilbagefald M1: M1-morfologi (< 5 % blaster) + mindst 2 bekræftende test, der viser >= 1 % blaster (testning inkluderer flow, cytogenetik, polymerasekædereaktion (PCR)/næste-generations sekventering (NGS) af immunglobulin (Ig)/ T-cellereceptor (TCR) omlejring og/eller PCR eller NGS af fusionsgen identisk med diagnosen), ELLER
    • Tilbagefald M2: M2 morfologi (5-25 % blaster) + 1 bekræftende test, der viser > 1 % blaster, ELLER
    • Tilbagefald M3: M3 morfologi (> 25 % blaster)
  • Refraktær eller manglende opnåelse af Remission-1: Remission-1 er defineret som < 1 % marvblaster ved flow minimal residual disease (MRD) og opløsning af ekstramedullær sygdom ved afslutningen af ​​konsolidering, eller 2 forløb med frontline kemoterapi.

• Sygdom i centralnervesystemet (CNS): Patienter skal have CNS1- eller CNS2-status og ingen kliniske tegn eller neurologiske symptomer, der tyder på CNS-leukæmi, såsom kraniel parese.

  • Patienter med CNS3-sygdom kan modtage forudgående intratekal kemoterapi for at opnå CNS1- eller CNS2-status før indskrivning.
  • Patienter med en historie med CNS chloromatøs sygdom skal ikke have nogen radiografisk tegn på CNS sygdom før indskrivning.
• Hvide blodlegemer (WBC) skal være < 50.000/uL på tidspunktet for studietilmelding. Patienter kan modtage cytoreduktion med hydroxyurinstof og/eller kortikosteroider i op til 7 dage før indskrivning.
• Patienter >= 12 måneder skal have en præstationsstatus efter Lansky-skalaen på >= 50 %.

• Patienter skal være helt restituerede fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler, der vides at være myelosuppressive:

    • >= 14 dage skal være forløbet efter afslutningen af ​​anden cytotoksisk behandling, inklusive patienter, der får tilbagefald under forudgående vedligeholdelsesbehandling, med disse specifikke undtagelser: cytoreduktion med hydroxyurinstof og/eller kortikosteroider og intratekal kemoterapi, som ikke har nogen nødvendige udvaskningsperioder. For patienter, der får tilbagefald under forudgående vedligeholdelsesbehandling, skal der være gået >= 7 dage efter den sidste dosis kemoterapi. Derudover skal patienterne være helt restituerede efter alle akutte toksiske virkninger af tidligere behandling.

      • BEMÆRK: Cytoreduktion med hydroxyurinstof og/eller kortikosteroider er tilladt før indskrivning for patienter med WBC >= 50.000/uL, og efter udbyderens skøn uanset WBC, for at reducere den potentielle risiko for differentieringssyndrom med SNDX-5613-initiering. Hydroxyurea og/eller kortikosteroider kan gives i op til 7 dage uden behov for udvaskning.
      • BEMÆRK: Der kræves ingen ventetid for patienter, der har fået intratekal cytarabin, methotrexat og/eller hydrocortison. Intratekal kemoterapi, der gives op til 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, tæller som protokolterapi og ikke forudgående anti-cancerterapi. Intratekal kemoterapi givet > 7 dage før tæller ikke som protokolbehandling.
      • BEMÆRK: Forudgående eksponering for fludarabin og cytarabin (FLA) er tilladt.
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f.eks. ikke forbundet med reduceret antal blodplader eller ANC): >= 7 dage efter den sidste dosis af middel.
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være gået fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til Grad =< 1. Der er en undtagelse for blinatumomab-infusioner, hvor patienter skal have været fri i mindst 3 dage, og al lægemiddelrelateret toksicitet skal være forsvundet til grad 2 eller lavere som beskrevet i inklusions-/eksklusionskriterierne.
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. pegfilgrastim) eller >= 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator.
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >=21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden total kropsbestråling (TBI):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller stamcelleboost: >= 84 dage efter infusion
    • Donor leukocytinfusion: >= 28 dage
  • Cellulær terapi: >= 28 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, NK-celler, dendritiske celler osv.)
  • Stråleterapi (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage efter lokal XRT; >= 84 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling.

• Et serum kreatinin baseret på alder som følger:

  • Alder 1 måned til < 6 måneder: maksimal serumkreatinin 0,4 mg/dL
  • Alder 6 måneder til < 1 år: maksimal serumkreatinin 0,5 mg/dL
  • Alder 1 til < 2 år: maksimal serumkreatinin 0,6 mg/dL

  • Alder 2 til < 6 år: maksimal serumkreatinin 0,8 mg/dL ELLER

    • en 24-timers urin kreatinin clearance >= 70 ml/min/1,73 m^2 ELLER
    • en glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR skal udføres ved hjælp af direkte måling med en nuklear blodprøvetagningsmetode ELLER en direkte clearancemetode for små molekyler (iothalamat eller andet molekyle pr. institutionel standard).
  • BEMÆRK: Estimeret GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke acceptable til at bestemme egnethed.
• Et direkte bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder, medmindre sygdomsrelateret

• Serum glutaminsyre-pyrodrueustransaminase (SGPT) alaninaminotransferase (ALT) =< 135 U/L (3 x ULN), medmindre sygdomsrelateret.

  • Bemærk: Med henblik på berettigelse er ULN for SGPT (ALT) blevet sat til en værdi af 45 U/L
• Afkortningsfraktion på >= 27 % ved ekkokardiogram, eller ejektionsfraktion på >= 50 % ved radionuklidangiogram.
• Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) på < 450 msek (ved hjælp af gennemsnittet af tredobbelte målinger)
• BEMÆRK: Der er ingen specifikke elektrolytparametre for berettigelse. Det skal dog bemærkes, at for at begrænse risikoen for QTc-forlængelse skal patienter opretholde tilstrækkelige kalium- og magnesiumniveauer for at påbegynde og fortsætte SNDX-5613 på protokolbehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med isoleret ekstramedullær leukæmi.
• Patienter diagnosticeret med Downs syndrom.

• Patienter, der vides at have et af følgende syndromer:

  • Bloom-syndrom, ataksi-telangiektasi, Fanconi-anæmi, Kostmann-syndrom, Shwachman-syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigtsyndrom.
• Patienter med en sekundær KMT2A-R leukæmi, der udviklede sig efter behandling af tidligere malignitet med cytotoksisk kemoterapi.
• Patienter med en anamnese med medfødt forlænget QT-syndrom, kongestiv hjerteinsufficiens eller ukontrolleret arytmi inden for de seneste 6 måneder før studieindskrivning.
• Patienter, der ikke er i stand til at tage enteral medicin. Acceptable indgivelsesveje for SNDX-5613 inkluderer: oral (PO), nasogastrisk (NG) sonde, nasojejunal (NJ) sonde, nasoduodenal (ND) og gastrostomisonde (G-sonde).

• Patienter med en aktiv, ukontrolleret infektion, yderligere defineret nedenfor:

  • Positiv bakteriel blodkultur inden for 48 timer efter studietilmelding
  • Feber over 38,2 grader Celsius (C) inden for 48 timer efter studietilmelding med kliniske tegn på infektion. Feber, der er bestemt til at skyldes tumorbyrde, er tilladt, hvis patienter har dokumenteret negative blodkulturer i mindst 48 timer før indskrivning og ingen samtidige tegn eller symptomer på aktiv infektion eller hæmodynamisk ustabilitet
  • En positiv svampekultur inden for 30 dage efter undersøgelsesindskrivning eller aktiv terapi for formodet invasiv svampeinfektion
  • Patienter kan modtage IV eller orale antibiotika for at fuldføre et behandlingsforløb for en tidligere dokumenteret infektion, så længe kulturerne har været negative i mindst 48 timer, og tegn eller symptomer på aktiv infektion er forsvundet. For patienter med Clostridium (C.) difficile diarré skal der være gået mindst 72 timers antibakteriel behandling, og afføringen skal være normaliseret til baseline
  • Aktiv viral eller protozoal infektion, der kræver IV-behandling
  • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter er kvalificerede, hvis de får effektiv antiretroviral behandling, der ikke interagerer med planlagte undersøgelsesmidler og med uopdagelig viral belastning inden for 6 måneder efter indskrivning.
• Patienter med aktiv akut graft-versus-host-sygdom (GVHD) > grad 0 eller kronisk GVHD > grad 0 (medmindre kun hud) er ikke kvalificerede. Patienter med akut eller kronisk hud-GVHD, der er =< Grade 1, er kvalificerede.
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation.
• Patienter med kendt Charcot-Marie-Tooth sygdom, hvis de behandles på kur A (med vincristin).
• CYP3A4-hæmmere eller -induktorer: Patienter, som kræver samtidig behandling med moderate eller stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer, da disse er forbudte under kemoterapi-kombinationscyklusserne. Disse midler bør seponeres mindst 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter, der kan blive skiftet til en alternativ behandling, der ikke er en moderat eller stærk CYP3A4-hæmmer eller inducer mindst 7 dage før optagelse, er kvalificerede. Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmer-azol antimykotika er tilladt under SNDX-5613 monoterapicyklusser med passende SNDX-5613 dosismodifikation.
• Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel.
• Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket får andre anti-cancer-midler (undtagelser: hydroxyurinstof og kortikosteroider, som kan bruges som cytoreduktion før indskrivning).
• Anti-GVHD-midler: Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre systemiske midler til behandling af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation. Patienter bør seponere anti-GVHD-midler > 7 dage før indskrivning og har ingen tegn på forværring af GVHD. Aktuelle steroider er tilladt.
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med SNDX-5613. Forudgående eksponering for andre meninhæmmere er tilladt.
• Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Alle institutionelle krav, Food and Drug Administration (FDA) og National Cancer Institute (NCI) krav til menneskelige undersøgelser skal være opfyldt.