Une étude sur Revumenib en association avec une chimiothérapie chez des patients diagnostiqués avec une leucémie récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de 1 mois à < 6 ans au moment de l'inscription à l'étude et doivent avoir reçu un diagnostic initial de leucémie à < 2 ans.
• Les patients doivent avoir une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) réarrangée KMT2A, une leucémie aiguë de lignée ambiguë (ALAL) ou une leucémie aiguë à phénotype mixte (MPAL), qui est déterminée comme étant réfractaire ou en première rechute médullaire. Les patients qui ont subi un changement de lignée vers la leucémie myéloïde aiguë (LAM) sont éligibles en supposant un diagnostic antérieur documenté de ALL/ALAL/MPAL réarrangé KMT2A. Tous les patients doivent subir des tests de cytogénétique et d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) d'un échantillon de blaste récidivant/réfractaire dans un laboratoire approuvé par le Children's Oncology Group (COG) pour la détermination du statut KMT2A-R et la présence d'un réarrangement KMT2A- doit être confirmée par revue centrale. Les résultats cytogénétiques doivent être soumis pour examen central avant le jour 10 du cycle 1, pour confirmation du statut KMT2A-R. Les patients inscrits avec une maladie réfractaire peuvent utiliser la cytogénétique diagnostique initiale pour l'éligibilité et la soumission pour examen central. Les patients pourront continuer à suivre le protocole de traitement si KMT2A-R est confirmé par un examen central. Des méthodes supplémentaires d'évaluation de KMT2A-R peuvent être envisagées si FISH ne détecte pas le réarrangement.

• L'état de la maladie au moment de l'inscription doit être l'un des suivants :

  • 1ère rechute : toute récidive de la maladie de la moelle, avec ou sans autre(s) site(s) extramédullaire(s), à tout moment après l'obtention de la rémission. ("Rémission-1", par définition ci-dessous) répondant à l'un de ces critères :

    • Rechute M1 : morphologie M1 (< 5 % de blastes) + au moins 2 tests de confirmation montrant >= 1 % de blastes (les tests incluent le flux, la cytogénétique, la réaction en chaîne par polymérase (PCR)/le séquençage de nouvelle génération (NGS) d'immunoglobuline (Ig)/ réarrangement du récepteur des lymphocytes T (TCR) et/ou PCR ou NGS du gène de fusion identique au diagnostic), OU
    • Rechute M2 : morphologie M2 (5-25 % de blastes) + 1 test de confirmation montrant > 1 % de blastes, OU
    • Rechute M3 : morphologie M3 (> 25 % de blastes)
  • Réfractaire ou incapacité à obtenir la rémission-1 : la rémission-1 est définie comme <1 % de blastes médullaires par flux de maladie résiduelle minimale (MRM) et résolution de la maladie extramédullaire à la fin de la consolidation ou de 2 cycles de chimiothérapie de première intention.

• Maladie du système nerveux central (SNC) : les patients doivent avoir le statut CNS1 ou CNS2 et ne présenter aucun signe clinique ou symptôme neurologique suggérant une leucémie du SNC, telle qu'une paralysie crânienne.

  • Les patients atteints d'une maladie du SNC3 peuvent recevoir une chimiothérapie intrathécale antérieure pour obtenir le statut CNS1 ou CNS2 avant l'inscription.
  • Les patients ayant des antécédents de maladie chloromateuse du SNC ne doivent présenter aucun signe radiographique de maladie du SNC avant l'inscription.
• Le nombre de globules blancs (WBC) doit être < 50 000/uL au moment de l'inscription à l'étude. Les patients peuvent recevoir une cytoréduction avec de l'hydroxyurée et/ou des corticostéroïdes jusqu'à 7 jours avant l'inscription.
• Les patients âgés de >= 12 mois doivent avoir un indice de performance selon l'échelle de Lansky >= 50 %.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude

  • Chimiothérapie cytotoxique ou autres anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs :

    • >= 14 jours doivent s'être écoulés après la fin d'un autre traitement cytotoxique, y compris les patients qui rechutent pendant le traitement initial de pré-maintenance, avec ces exceptions spécifiques : la cytoréduction avec de l'hydroxyurée et/ou des corticostéroïdes et la chimiothérapie intrathécale, qui n'ont pas de périodes de sevrage requises. Pour les patients qui rechutent pendant le traitement d'entretien initial, >= 7 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose de chimiothérapie. De plus, les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur.

      • REMARQUE : La cytoréduction avec de l'hydroxyurée et/ou des corticostéroïdes est autorisée avant l'inscription pour les patients avec WBC >= 50 000/uL, et à la discrétion du fournisseur quel que soit le WBC, afin de réduire le risque potentiel de syndrome de différenciation avec l'initiation au SNDX-5613. L'hydroxyurée et/ou les corticostéroïdes peuvent être administrés jusqu'à 7 jours, sans rinçage nécessaire.
      • REMARQUE : Aucune période d'attente n'est requise pour les patients ayant reçu de la cytarabine, du méthotrexate et/ou de l'hydrocortisone par voie intrathécale. La chimiothérapie intrathécale administrée jusqu'à 7 jours avant le début de la thérapie protocolaire compte comme thérapie protocolaire et non comme thérapie anticancéreuse antérieure. La chimiothérapie intrathécale administrée > 7 jours avant ne compte pas comme traitement de protocole.
      • REMARQUE : Une exposition antérieure à la fludarabine et à la cytarabine (FLA) est autorisée.
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par exemple, non associés à une réduction du nombre de plaquettes ou de PNN) : > 7 jours après la dernière dose d'agent.
  • Anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être rétablie au grade =< 1. Il existe une exception pour les perfusions de blinatumomab, pour lesquelles les patients doivent avoir été arrêtés pendant au moins 3 jours et toute toxicité liée au médicament doit être passée à un grade 2 ou inférieur, comme indiqué dans les critères d'inclusion/exclusion.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (p. ex. pegfilgrastim) ou >= 7 jours pour un facteur de croissance à action brève. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude.
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > = 21 jours après la fin des interleukines, de l'interféron ou des cytokines

  • Perfusions de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI) :

    • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou rappel de cellules souches : >= 84 jours après la perfusion
    • Perfusion de leucocytes du donneur : >= 28 jours
  • Thérapie cellulaire : >= 28 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules NK, cellules dendritiques, etc.)
  • Radiothérapie (XRT)/External Beam Irradiation incluant les protons : >= 14 jours après XRT local ; >= 84 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autre rayonnement important de la moelle osseuse.

• Une créatinine sérique basée sur l'âge comme suit :

  • Âge 1 mois à < 6 mois : créatinine sérique maximale 0,4 mg/dL
  • Âge 6 mois à < 1 an : créatinine sérique maximale 0,5 mg/dL
  • Âge 1 à < 2 ans : créatinine sérique maximale 0,6 mg/dL

  • Âge 2 à < 6 ans : créatinine sérique maximale 0,8 mg/dL OU

    • a Urines de 24 heures Clairance de la créatinine >= 70 mL/min/1,73 m^2 OU
    • un débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2. Le DFG doit être effectué en utilisant une mesure directe avec une méthode de prélèvement sanguin nucléaire OU une méthode de clairance directe de petites molécules (iothalamate ou autre molécule selon la norme institutionnelle).
  • REMARQUE : Le DFG estimé (eGFR) à partir de la créatinine sérique, de la cystatine C ou d'autres estimations ne sont pas acceptables pour déterminer l'éligibilité.
• Une bilirubine directe = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, sauf si elle est liée à la maladie

• Transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) alanine aminotransférase (ALT) = < 135 U/L (3 x LSN) sauf si la maladie est liée.

  • Remarque : Aux fins d'éligibilité, la LSN pour SGPT (ALT) a été fixée à la valeur de 45 U/L
• Fraction de raccourcissement >= 27 % par échocardiogramme, ou fraction d'éjection >= 50 % par angiogramme radionucléide.
• Intervalle QT corrigé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) de < 450 msec (en utilisant la moyenne des mesures en triple)
• REMARQUE : Il n'y a pas de paramètres d'électrolyte spécifiques pour l'éligibilité. Cependant, il convient de noter que, pour limiter le risque d'allongement de l'intervalle QTc, les patients doivent maintenir des taux de potassium et de magnésium adéquats pour initier et poursuivre le traitement par SNDX-5613 selon le protocole.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de leucémie extramédullaire isolée.
• Patients diagnostiqués avec le syndrome de Down.

• Patients connus pour avoir l'un des syndromes suivants :

  • Syndrome de Bloom, ataxie-télangiectasie, anémie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman ou tout autre syndrome connu d'insuffisance médullaire.
• Patients atteints d'une leucémie KMT2A-R secondaire qui s'est développée après le traitement d'une tumeur maligne antérieure par chimiothérapie cytotoxique.
• Patients ayant des antécédents de syndrome du QT prolongé congénital, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'arythmie incontrôlée au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étude.
• Patients incapables de prendre des médicaments par voie entérale. Les voies d'administration acceptables pour le SNDX-5613 comprennent : la sonde orale (PO), la sonde nasogastrique (NG), la sonde nasojéjunale (NJ), la sonde nasoduodénale (ND) et la sonde de gastrostomie (tube G).

• Patients présentant une infection active non contrôlée, définie plus en détail ci-dessous :

  • Hémoculture bactérienne positive dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude
  • Fièvre supérieure à 38,2 degrés Celsius (C) dans les 48 heures suivant l'inscription à l'étude avec des signes cliniques d'infection. La fièvre qui est déterminée comme étant due à la charge tumorale est autorisée si les patients ont documenté des hémocultures négatives pendant au moins 48 heures avant l'inscription et aucun signe ou symptôme concomitant d'infection active ou d'instabilité hémodynamique
  • Une culture fongique positive dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude ou un traitement actif pour une infection fongique invasive présumée
  • Les patients peuvent recevoir des antibiotiques IV ou oraux pour terminer un traitement contre une infection documentée antérieure tant que les cultures sont négatives depuis au moins 48 heures et que les signes ou symptômes d'infection active ont disparu. Pour les patients atteints de diarrhée à Clostridium (C.) difficile, au moins 72 heures de traitement antibactérien doivent s'être écoulées et les selles doivent s'être normalisées à la ligne de base
  • Infection virale ou protozoaire active nécessitant un traitement IV
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils suivent un traitement antirétroviral efficace qui n'interagit pas avec les agents de l'étude prévus et avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Les patients atteints d'une maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) > grade 0 ou d'une GVHD chronique > grade 0 (sauf pour la peau uniquement) ne sont pas éligibles. Les patients atteints de GVHD cutanée aiguë ou chronique de =< Grade 1 sont éligibles.
• Patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide.
• Patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth connue, s'ils suivent le régime A (avec vincristine).
• Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 : Patients qui nécessitent un traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4, car ceux-ci sont interdits pendant les cycles d'association de chimiothérapies. Ces agents doivent être interrompus au moins 7 jours avant le début du protocole thérapeutique. Les patients qui peuvent passer à un autre traitement qui n'est pas un inhibiteur ou un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 au moins 7 jours avant l'inscription sont éligibles. L'utilisation concomitante d'antifongiques azolés inhibiteurs puissants du CYP3A4 est autorisée pendant les cycles de monothérapie SNDX-5613, avec une modification appropriée de la dose de SNDX-5613.
• Médicaments expérimentaux : Patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental.
• Agents anticancéreux : Patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux (exceptions : hydroxyurée et corticostéroïdes, qui peuvent être utilisés comme cytoréduction avant l'inscription).
• Agents anti-GVHD : patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents systémiques pour traiter la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse. Les patients doivent arrêter les agents anti-GVHD > 7 jours avant l'inscription et ne présentent aucun signe d'aggravation de la GVHD. Les stéroïdes topiques sont autorisés.
• Les patients qui ont déjà été traités avec SNDX-5613. Une exposition préalable à d'autres inhibiteurs de la ménine est autorisée.
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
• Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit.
• Toutes les exigences institutionnelles, de la Food and Drug Administration (FDA) et du National Cancer Institute (NCI) pour les études sur l'homme doivent être respectées.