Revumenibin ja kemoterapian yhdistelmätutkimus potilaille, joilla on diagnosoitu uusiutunut tai refraktaarinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on oltava 1 kuukauden - < 6 vuoden ikäisiä tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana, ja heillä on täytynyt olla leukemiadiagnoosi alle 2 vuoden iässä.
• Potilailla on oltava KMT2A-uudelleenjärjestynyt akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL), akuutti moniselitteinen leukemia (ALAL) tai sekafenotyyppinen akuutti leukemia (MPAL), jonka todetaan olevan refraktaarinen tai jossa on ensimmäinen luuytimen uusiutuminen. Potilaat, jotka ovat kokeneet sukulinjan vaihtamisen akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML), ovat kelvollisia olettaen, että KMT2A-uudelleenjärjestyneen ALL/ALAL/MPAL-diagnoosi on dokumentoitu. Kaikille potilaille on suoritettava sytogenetiikka ja fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -testi uusiutuneesta/refraktaarisesta blastinäytteestä Children's Oncology Groupin (COG) hyväksymässä laboratoriossa KMT2A-R-tilan määrittämistä varten ja KMT2A-uudelleenjärjestelyn olemassaolo on vahvistettava keskitetty tarkistus. Sytogenetiikan tulokset on lähetettävä keskitettyyn tarkasteluun syklin 1 päivään 10 mennessä KMT2A-R-tilan vahvistamiseksi. Refraktaarisairautta sairastavat potilaat voivat käyttää alustavaa diagnostista sytogenetiikkaa kelpoisuuden varmistamiseksi ja keskitettyyn tarkastukseen lähettämiseksi. Potilaat voivat jatkaa protokollahoitoa, jos KMT2A-R vahvistetaan keskitetyssä tarkastelussa. Muita menetelmiä KMT2A-R:n arvioimiseksi voidaan harkita, jos FISH ei havaitse uudelleenjärjestelyä.

• Ilmoittautumishetkellä sairauden tilan on oltava jokin seuraavista:

  • Ensimmäinen relapsi: Mikä tahansa luuydinsairauden uusiutuminen muiden ekstramedullaaristen kohtien kanssa tai ilman niitä missä tahansa vaiheessa remission saavuttamisen jälkeen. ("Remission-1", alla olevan määritelmän mukaan), joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

    • Relapsi M1: M1-morfologia (< 5 % blasteja) + vähintään 2 varmistustestiä, jotka osoittavat >= 1 % blasteja (testaukseen sisältyy virtaus, sytogenetiikka, polymeraasiketjureaktio (PCR) / immunoglobuliinin (Ig) seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS)/ T-solureseptorin (TCR) uudelleenjärjestely ja/tai diagnoosin kanssa identtisen fuusiogeenin PCR tai NGS), TAI
    • Relapsi M2: M2-morfologia (5-25 % blasteja) + 1 varmistustesti, joka osoittaa > 1 % blasteja, TAI
    • Relapsi M3: M3-morfologia (> 25 % blasteja)
  • Refraktaarinen tai epäonnistuminen Remission-1: Remission-1 määritellään < 1 %:n luuytimen räjähdysmäisiksi virtauksen aiheuttaman minimaalisen jäännössairauden (MRD) ja ekstramedullaarisen taudin paranemisena Consolidation tai 2 eturivin kemoterapiajakson loppuun mennessä.

• Keskushermoston (CNS) sairaus: Potilailla on oltava CNS1- tai CNS2-status, eikä niissä saa olla kliinisiä merkkejä tai neurologisia oireita, jotka viittaavat keskushermoston leukemiaan, kuten kraniaalinen halvaus.

  • Potilaat, joilla on CNS3-sairaus, voivat saada edeltävää intratekaalista kemoterapiaa saavuttaakseen CNS1- tai CNS2-tilan ennen ilmoittautumista.
  • Potilailta, joilla on aiemmin ollut keskushermoston kloromatoottinen sairaus, ei vaadita radiografisia todisteita keskushermoston sairaudesta ennen osallistumista.
• Valkosolujen (WBC) on oltava < 50 000/uL tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana. Potilaat voivat saada sytoreduktiota hydroksiurealla ja/tai kortikosteroideilla enintään 7 päivää ennen ilmoittautumista.
• Yli 12 kuukauden ikäisten potilaiden suorituskyvyn on oltava Lansky-asteikon mukaan >= 50 %.

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista

  • Sytotoksinen kemoterapia tai muut syöpälääkkeet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia:

    • >= 14 päivää on kulunut muun sytotoksisen hoidon päättymisestä, mukaan lukien potilaat, jotka uusiutuvat ylläpitoa edeltävän hoidon aikana, lukuun ottamatta näitä erityisiä poikkeuksia: sytoreduktio hydroksiurealla ja/tai kortikosteroideilla ja intratekaalinen kemoterapia, joilla ei vaadita poistumisjaksoja. Potilaille, jotka uusiutuvat alkuvaiheen ylläpitohoidon aikana, viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen on oltava kulunut >= 7 päivää. Lisäksi potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.

      • HUOMAUTUS: Sytoreduktio hydroksiurealla ja/tai kortikosteroideilla on sallittua ennen rekisteröintiä potilaille, joiden valkosolujen määrä on >= 50 000/uL, ja palveluntarjoajan harkinnan mukaan valkosolujen määrästä riippumatta, jotta voidaan vähentää mahdollista erilaistumisoireyhtymän riskiä SNDX-5613-alkuvaiheessa. Hydroksiureaa ja/tai kortikosteroideja voidaan antaa enintään 7 päivän ajan, eikä huuhtelua tarvita.
      • HUOMAA: Odotusaikaa ei vaadita potilailta, jotka ovat saaneet intratekaalista sytarabiinia, metotreksaattia ja/tai hydrokortisonia. Intratekaalinen kemoterapia, joka annetaan enintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista, lasketaan protokollahoidoksi, ei aikaisemmaksi syövän vastaiseksi hoidoksi. Yli 7 päivää ennen annettua intratekaalista kemoterapiaa ei lasketa protokollahoitoon.
      • HUOMAA: Aiempi altistuminen fludarabiinille ja sytarabiinille (FLA) on sallittu.
  • Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. eivät liity verihiutaleiden tai ANC-määrän vähenemiseen): >= 7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen.
  • Vasta-aineet: >= 21 päivää on kulunut viimeisen vasta-aineannoksen infuusiosta, ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut asteeseen = < 1. Poikkeuksena ovat blinatumomabi-infuusiot, joita varten potilaiden on täytynyt olla poissa vähintään 3 päivää ja kaiken lääkkeeseen liittyvän toksisuuden on täytynyt hävitä asteeseen 2 tai sitä alempaan sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien mukaisesti.
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: >= 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. pegfilgrastiimin) viimeisen annoksen jälkeen tai >= 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän kohdalla. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta on sovittava opintojohtajan ja tutkimuskoordinaattorin kanssa.
  • Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): >=21 päivää interleukiinien, interferonin tai sytokiinien lopettamisen jälkeen

  • Kantasoluinfuusiot (koko kehon säteilytyksen (TBI) kanssa tai ilman):

    • Allogeeninen (ei-autologinen) luuydin- tai kantasolusiirto tai kantasolutehoste: >= 84 päivää infuusion jälkeen
    • Luovuttajan leukosyytti-infuusio: >= 28 päivää
  • Soluterapia: >= 28 päivää minkä tahansa soluhoidon päättymisen jälkeen (esim. modifioidut T-solut, NK-solut, dendriittisolut jne.)
  • Sädehoito (XRT)/ulkoinen sädesäteily, mukaan lukien protonit: >= 14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen; >= 84 päivää TBI:n, kraniospinaalisen röntgenkuvauksen jälkeen tai jos säteilyä >= 50 % lantiosta; >= 42 päivää, jos muuta merkittävää luuytimen säteilyä.

• Seerumin kreatiniini iän perusteella seuraavasti:

  • Ikä 1 kk - < 6 kuukautta: seerumin kreatiniinin enimmäisarvo 0,4 mg/dl
  • Ikä 6 kuukautta - < 1 vuosi: seerumin kreatiniinin enimmäisarvo 0,5 mg/dl
  • Ikä 1 - < 2 vuotta: seerumin kreatiniinin enimmäisarvo 0,6 mg/dl

  • Ikä 2 - < 6 vuotta: seerumin kreatiniinin enimmäisarvo 0,8 mg/dl TAI

    • 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 70 ml/min/1,73 m^2 TAI
    • glomerulussuodatusnopeus (GFR) > = 70 ml/min/1,73 m^2. GFR on suoritettava käyttämällä suoraa mittausta ydinveren näytteenottomenetelmällä TAI suoralla pienmolekyylipuhdistusmenetelmällä (iotalamaatti tai muu molekyyli laitosstandardin mukaan).
  • HUOMAA: Seerumin kreatiniinin, kystatiini C:n tai muiden arvioiden arvioitua GFR-arvoa (eGFR) ei voida hyväksyä kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Suora bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan, ellei se liity sairauteen

• Seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 135 U/L (3 x ULN), ellei se liity sairauteen.

  • Huomautus: kelpoisuuden vuoksi SGPT:n (ALT) ULN on asetettu arvoon 45 U/L
• Lyhennysfraktio >= 27 % kaikukardiogrammissa tai ejektiofraktio >= 50 % radionuklidiangiogrammissa.
• Korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) < 450 ms (käyttäen kolmen rinnakkaisen mittauksen keskiarvoa)
• HUOMAA: Ei ole olemassa erityisiä kelpoisuusarvoja koskevia elektrolyyttiparametreja. On kuitenkin huomattava, että QTc-ajan pitenemisen riskin rajoittamiseksi potilaiden on ylläpidettävä riittävät kalium- ja magnesiumpitoisuudet aloittaakseen ja jatkaakseen SNDX-5613-hoitoa protokollahoidossa.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen leukemia.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu Downin oireyhtymä.

• Potilaat, joilla tiedetään olevan jokin seuraavista oireyhtymistä:

  • Bloom-oireyhtymä, ataksia-telangiektasia, Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä.
• Potilaat, joilla on sekundaarinen KMT2A-R-leukemia, joka kehittyi aiemman pahanlaatuisen kasvaimen hoidon jälkeen sytotoksisella kemoterapialla.
• Potilaat, joilla on ollut synnynnäinen pidentynyt QT-oireyhtymä, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai hallitsematonta rytmihäiriötä viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaat, jotka eivät voi ottaa enteraalisia lääkkeitä. SNDX-5613:n hyväksyttäviä antoreittejä ovat: oraalinen (PO), nenämahaletku (NG), nasojejunaalinen (NJ) letku, nasoduodenaalinen (ND) ja gastrostomialetku (G-putki).

• Potilaat, joilla on aktiivinen, hallitsematon infektio, joka määritellään tarkemmin alla:

  • Positiivinen bakteeriveriviljely 48 tunnin sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta
  • Kuume yli 38,2 celsiusastetta (C) 48 tunnin sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta ja kliinisiä infektion oireita. Kuume, jonka todetaan johtuvan kasvainkuormituksesta, on sallittu, jos potilaalla on dokumentoitu negatiivinen veriviljelmä vähintään 48 tuntia ennen ilmoittautumista eikä samanaikaisia ​​merkkejä tai oireita aktiivisesta infektiosta tai hemodynaamisesta epävakaudesta.
  • Positiivinen sieniviljelmä 30 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta tai oletetun invasiivisen sieni-infektion aktiivisesta hoidosta
  • Potilaat voivat saada IV- tai suun kautta otettavia antibiootteja aiemman dokumentoidun infektion hoitojakson loppuunsaattamiseksi, kunhan viljelmät ovat olleet negatiivisia vähintään 48 tunnin ajan ja aktiivisen infektion merkit tai oireet ovat hävinneet. Potilailla, joilla on Clostridium (C.) difficile -ripuli, vähintään 72 tuntia antibakteerista hoitoa on oltava kulunut ja ulosteiden on oltava normalisoituneet lähtötasoon
  • Aktiivinen virus- tai alkueläininfektio, joka vaatii IV-hoitoa
  • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat ovat kelvollisia, jos he saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa, jolla ei ole vuorovaikutusta suunniteltujen tutkimusaineiden kanssa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta.
• Potilaat, joilla on aktiivinen akuutti graft versus-host -tauti (GVHD) > aste 0 tai krooninen GVHD > aste 0 (ellei vain iho), eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen ihon GVHD, joka on = < asteen 1, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto.
• Potilaat, joilla on tunnettu Charcot-Marie-Toothin tauti, jos he saavat hoito-ohjelman A mukaisesti (vinkristiinillä).
• CYP3A4:n estäjät tai induktorit: Potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa kohtalaisilla tai vahvoilla CYP3A4:n estäjillä tai induktoreilla, koska ne ovat kiellettyjä kemoterapiayhdistelmähoitojaksojen aikana. Näiden lääkkeiden käyttö tulee lopettaa vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista. Potilaat, jotka voidaan vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon, joka ei ole kohtalainen tai vahva CYP3A4:n estäjä tai indusoija vähintään 7 päivää ennen osallistumista, ovat kelvollisia. Vahvojen CYP3A4-inhibiittori-atsoli-sienilääkkeiden samanaikainen käyttö on sallittu SNDX-5613-monoterapiajaksojen aikana asianmukaisesti SNDX-5613-annosta muuttamalla.
• Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä.
• Syövän vastaiset aineet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä (poikkeukset: hydroksiurea ja kortikosteroidit, joita voidaan käyttää sytoreduktioon ennen osallistumista).
• Anti-GVHD-aineet: Potilaat, jotka saavat siklosporiinia, takrolimuusia tai muita systeemisiä aineita siirrännäis-isäntä-taudin hoitoon luuytimensiirron jälkeen. Potilaiden tulee lopettaa anti-GVHD-aineiden käyttö > 7 päivää ennen ilmoittautumista, eikä heillä ole näyttöä GVHD:n pahenemisesta. Paikalliset steroidit ovat sallittuja.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu SNDX-5613:lla. Aiempi altistuminen muille meniinin estäjille on sallittu.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
• Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus.
• Kaikki institutionaaliset, elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) ja National Cancer Instituten (NCI) ihmistutkimuksia koskevat vaatimukset on täytettävä.