Een studie van Revumenib in combinatie met chemotherapie voor patiënten bij wie recidiverende of refractaire leukemie is vastgesteld

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten 1 maand tot < 6 jaar oud zijn op het moment van deelname aan de studie en moeten de eerste diagnose van leukemie hebben gehad op < 2 jaar oud.
• Patiënten moeten KMT2A-geherrangschikte acute lymfoblastische leukemie (ALL), acute leukemie van ambigue afkomst (ALAL) of gemengde fenotype acute leukemie (MPAL) hebben, waarvan is vastgesteld dat deze refractair is of bij terugval in het eerste beenmerg. Patiënten die van lijn zijn veranderd naar acute myeloïde leukemie (AML) komen in aanmerking, uitgaande van een gedocumenteerde eerdere diagnose van KMT2A-geherrangschikte ALL/ALAL/MPAL. Alle patiënten moeten cytogenetica en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) testen van een recidiverend/refractair blastmonster ondergaan in een door de Children's Oncology Group (COG) goedgekeurd laboratorium voor bepaling van de KMT2A-R-status en de aanwezigheid van een KMT2A-herschikking moet worden bevestigd door centrale beoordeling. Cytogenetische resultaten moeten worden ingediend voor centrale beoordeling op dag 10 van cyclus 1, ter bevestiging van de KMT2A-R-status. Patiënten die zijn ingeschreven met refractaire ziekte kunnen initiële diagnostische cytogenetica gebruiken om in aanmerking te komen en voor te leggen voor centrale beoordeling. Patiënten komen in aanmerking voor protocoltherapie als KMT2A-R wordt bevestigd door een centrale beoordeling. Aanvullende beoordelingsmethoden voor KMT2A-R kunnen worden overwogen als FISH de herschikking niet detecteert.

• De ziektestatus op het moment van inschrijving moet een van de volgende zijn:

  • 1e terugval: Elke herhaling van beenmergziekte, met of zonder andere extramedullaire plaats(en), op enig moment na het bereiken van remissie. ("Remissie-1", volgens onderstaande definitie) die aan een van deze criteria voldoet:

    • Recidief M1: M1-morfologie (< 5% blasten) + ten minste 2 bevestigende tests die >= 1% blasten laten zien (testen omvatten flow, cytogenetica, polymerasekettingreactie (PCR)/next-generation sequencing (NGS) van immunoglobuline (Ig)/ T-celreceptor (TCR) herrangschikking, en/of PCR of NGS van fusiegen identiek aan diagnose), OF
    • Terugval M2: M2-morfologie (5-25% blasten) + 1 bevestigende test met > 1% blasten, OF
    • Terugval M3: M3-morfologie (> 25% ontploffingen)
  • Refractair of het niet bereiken van remissie-1: Remissie-1 wordt gedefinieerd als < 1% mergontploffingen door flow minimale residuele ziekte (MRD) en verdwijnen van extramedullaire ziekte tegen het einde van consolidatie, of 2 kuren eerstelijnschemotherapie.

• Aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS): Patiënten moeten de CNS1- of CNS2-status hebben en mogen geen klinische tekenen of neurologische symptomen hebben die wijzen op CZS-leukemie, zoals craniale verlamming.

  • Patiënten met CNS3-ziekte kunnen voorafgaande intrathecale chemotherapie krijgen om de CNS1- of CNS2-status te bereiken voorafgaand aan inschrijving.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-chloromateuze ziekte mogen voorafgaand aan inschrijving geen radiografisch bewijs van CZS-ziekte hebben.
• Witte bloedcellen (WBC) moeten < 50.000/uL zijn op het moment van inschrijving voor het onderzoek. Patiënten kunnen tot 7 dagen voorafgaand aan inschrijving cytoreductie met hydroxyurea en/of corticosteroïden krijgen.
• Patiënten >= 12 maanden oud moeten een prestatiestatus volgens de Lansky-schaal hebben van >= 50%.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen

  • Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn:

    • >= Er moeten 14 dagen zijn verstreken na voltooiing van andere cytotoxische therapie, inclusief patiënten die terugvallen tijdens pre-maintenance upfront-therapie, met deze specifieke uitzonderingen: cytoreductie met hydroxyurea en/of corticosteroïden en intrathecale chemotherapie, waarvoor geen wash-outperiode vereist is. Voor patiënten die terugvallen tijdens de voorafgaande onderhoudstherapie, moeten >= 7 dagen zijn verstreken na de laatste dosis chemotherapie. Bovendien moeten patiënten volledig hersteld zijn van alle acute toxische effecten van eerdere therapie.

      • OPMERKING: Cytoreductie met hydroxyureum en/of corticosteroïden is voorafgaand aan de inschrijving toegestaan ​​voor patiënten met WBC >= 50.000/uL, en naar goeddunken van de zorgverlener, ongeacht WBC, om het potentiële risico op differentiatiesyndroom bij het starten met SNDX-5613 te verminderen. Hydroxyureum en/of corticosteroïden kunnen gedurende maximaal 7 dagen worden gegeven, zonder dat een wash-out nodig is.
      • OPMERKING: Er is geen wachttijd vereist voor patiënten die intrathecaal cytarabine, methotrexaat en/of hydrocortison hebben gekregen. Intrathecale chemotherapie die tot 7 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie wordt gegeven, telt als protocoltherapie en niet als eerdere antikankertherapie. Intrathecale chemotherapie die > 7 dagen eerder wordt gegeven, telt niet als protocoltherapie.
      • OPMERKING: Voorafgaande blootstelling aan fludarabine en cytarabine (FLA) is toegestaan.
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (d.w.z. niet geassocieerd met een verminderd aantal bloedplaatjes of ANC): >= 7 dagen na de laatste dosis van het middel.
  • Antilichamen: er moeten >= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot Graad =< 1. Er is een uitzondering voor blinatumomab-infusies, waarvoor patiënten minimaal 3 dagen vrij moeten zijn geweest en alle geneesmiddelgerelateerde toxiciteit moet zijn verdwenen tot graad 2 of lager, zoals beschreven in de opname-/uitsluitingscriteria.
  • Hematopoëtische groeifactoren: >= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of >= 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van dit interval dient te worden besproken met de studievoorzitter en de studietoegewezen onderzoekscoördinator.
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >=21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines

  • Stamcelinfusies (met of zonder totale lichaamsbestraling (TBI):

    • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of stamcelboost: >= 84 dagen na infusie
    • Donorleukocyteninfusie: >= 28 dagen
  • Cellulaire therapie: >= 28 dagen na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dendritische cellen, enz.)
  • Bestralingstherapie (XRT)/externe bestraling inclusief protonen: >= 14 dagen na lokale XRT; >= 84 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien andere substantiële beenmergbestraling.

• Een serumcreatinine op basis van leeftijd als volgt:

  • Leeftijd 1 maand tot < 6 maanden: maximaal serumcreatinine 0,4 mg/dL
  • Leeftijd 6 maanden tot < 1 jaar: maximaal serumcreatinine 0,5 mg/dL
  • Leeftijd 1 tot < 2 jaar: maximaal serumcreatinine 0,6 mg/dL

  • Leeftijd 2 tot < 6 jaar: maximaal serumcreatinine 0,8 mg/dL OF

    • a 24-uurs urine Creatinineklaring >= 70 ml/min/1,73 m^2 OF
    • een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR moet worden uitgevoerd met behulp van directe meting met een nucleaire bloedafnamemethode OF directe klaringsmethode voor kleine moleculen (iothalamaat of een ander molecuul volgens institutionele standaard).
  • OPMERKING: Geschatte GFR (eGFR) van serumcreatinine, cystatine C of andere schattingen zijn niet acceptabel om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Een direct bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, tenzij ziektegerelateerd

• Serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase (SGPT) alanine aminotransferase (ALAT) =< 135 E/L (3 x ULN) tenzij ziektegerelateerd.

  • Opmerking: om in aanmerking te komen, is de ULN voor SGPT (ALT) ingesteld op de waarde van 45 U/L
• Verkortingsfractie van >= 27% door echocardiogram, of ejectiefractie van >= 50% door radionuclide-angiogram.
• Gecorrigeerd QT-interval met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) van < 450 msec (met het gemiddelde van metingen in drievoud)
• OPMERKING: Er zijn geen specifieke elektrolytparameters om in aanmerking te komen. Er moet echter worden opgemerkt dat, om het risico op QTc-verlenging te beperken, patiënten voldoende kalium- en magnesiumspiegels moeten behouden om SNDX-5613 op protocoltherapie te starten en voort te zetten.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met geïsoleerde extramedullaire leukemie.
• Patiënten gediagnosticeerd met het syndroom van Down.

• Patiënten waarvan bekend is dat ze een van de volgende syndromen hebben:

  • Bloom-syndroom, ataxie-teleangiëctasie, Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of elk ander bekend beenmergfalensyndroom.
• Patiënten met een secundaire KMT2A-R-leukemie die zich ontwikkelde na behandeling van een eerdere maligniteit met cytotoxische chemotherapie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen of ongecontroleerde aritmie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten die geen enterale medicatie kunnen nemen. Aanvaardbare toedieningsroutes voor SNDX-5613 zijn: orale (PO), nasogastrische (NG) sonde, nasojejunale (NJ) sonde, nasoduodenale (ND) en gastrostomiesonde (G-buis).

• Patiënten met een actieve, ongecontroleerde infectie, hieronder verder gedefinieerd:

  • Positieve bacteriële bloedkweek binnen 48 uur na inschrijving voor het onderzoek
  • Koorts boven 38,2 graden Celsius (C) binnen 48 uur na deelname aan het onderzoek met klinische tekenen van infectie. Koorts waarvan is vastgesteld dat deze het gevolg is van tumorbelasting is toegestaan ​​als patiënten gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan inschrijving negatieve bloedkweken hebben gedocumenteerd en er geen gelijktijdige tekenen of symptomen van actieve infectie of hemodynamische instabiliteit zijn
  • Een positieve schimmelkweek binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek of actieve therapie voor een vermoedelijke invasieve schimmelinfectie
  • Patiënten kunnen i.v. of orale antibiotica krijgen om een ​​therapiekuur voor een eerdere gedocumenteerde infectie te voltooien, zolang de kweken gedurende ten minste 48 uur negatief zijn geweest en tekenen of symptomen van actieve infectie zijn verdwenen. Voor patiënten met Clostridium (C.) difficile diarree moet ten minste 72 uur antibacteriële therapie zijn verstreken en moet de ontlasting genormaliseerd zijn tot de uitgangswaarde
  • Actieve virale of protozoale infectie die IV-behandeling vereist
  • Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten komen in aanmerking als ze effectieve antiretrovirale therapie krijgen die geen interactie heeft met geplande studiemiddelen en met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden na inschrijving.
• Patiënten met actieve acute graft-versus-hostziekte (GVHD) > Graad 0, of chronische GVHD > Graad 0 (tenzij alleen huid) komen niet in aanmerking. Patiënten met acute of chronische GVHD van de huid die =<Graad 1 is, komen in aanmerking.
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan.
• Patiënten met bekende ziekte van Charcot-Marie-Tooth, indien behandeld volgens regime A (met vincristine).
• CYP3A4-remmers of -inductoren: Patiënten die gelijktijdige therapie nodig hebben met matige of sterke CYP3A4-remmers of -inductoren, aangezien deze verboden zijn tijdens de combinatiecycli van chemotherapie. Deze middelen moeten ten minste 7 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie worden stopgezet. Patiënten die ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving kunnen worden overgeschakeld op een alternatieve therapie die geen matige of sterke CYP3A4-remmer of -inductor is, komen in aanmerking. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmer-azol-antischimmelmiddelen is toegestaan ​​tijdens SNDX-5613-monotherapiecycli, met passende SNDX-5613-dosisaanpassing.
• Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen.
• Middelen tegen kanker: patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen (uitzonderingen: hydroxyurea en corticosteroïden, die voorafgaand aan inschrijving kunnen worden gebruikt als cytoreductie).
• Anti-GVHD-middelen: Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere systemische middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te behandelen. Patiënten moeten stoppen met anti-GVHD-middelen> 7 dagen voorafgaand aan inschrijving en hebben geen bewijs van verslechtering van GVHD. Topische steroïden zijn toegestaan.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met SNDX-5613. Voorafgaande blootstelling aan andere menin-remmers is toegestaan.
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.
• Aan alle vereisten van de instelling, de Food and Drug Administration (FDA) en het National Cancer Institute (NCI) voor studies bij mensen moet worden voldaan.