Revumenib联合化疗治疗复发或难治性白血病患者的研究

纳入标准：

• 患者在研究入组时必须为 1 个月至 < 6 岁，并且必须在 < 2 岁时初步诊断为白血病。
• 患者必须患有 KMT2A 重排急性淋巴细胞白血病 (ALL)、谱系不明的急性白血病 (ALAL) 或混合表型急性白血病 (MPAL)，且被确定为难治性或首次骨髓复发。 经历过谱系转变为急性髓性白血病 (AML) 的患者符合条件，假设有记录的 KMT2A 重排 ALL/ALAL​​/MPAL 的先前诊断。 所有患者都必须在儿童肿瘤组 (COG) 批准的实验室对复发/难治母细胞样本进行细胞遗传学和荧光原位杂交 (FISH) 检测，以确定 KMT2A-R 状态，并且 KMT2A-重排的存在必须由中央审查。 细胞遗传学结果必须在第 1 周期第 10 天之前提交中央审查，以确认 KMT2A-R 状态。 患有难治性疾病的患者可以利用初步诊断细胞遗传学来确定资格并提交中央审查。 如果中央审查确认 KMT2A-R，患者将有资格继续接受方案治疗。 如果 FISH 未检测到重排，则可以考虑使用其他评估 KMT2A-R 的方法。

• 入学时的疾病状况必须是以下之一：

  • 第一次复发：在达到缓解后的任何时间点，骨髓疾病的任何复发，有或没有其他髓外部位。 （“缓解 1”，根据以下定义）满足以下标准之一：

    • M1 复发：M1 形态学（< 5% 原始细胞）+ 至少 2 次确认测试显示 >= 1% 原始细胞（测试包括流动、细胞遗传学、聚合酶链反应 (PCR)/免疫球蛋白 (Ig) 的下一代测序 (NGS)/ T 细胞受体 (TCR) 重排和/或融合基因的 PCR 或 NGS 与诊断相同），或
    • M2 复发：M2 形态学（5-25% 母细胞）+ 1 次确认测试显示 > 1% 母细胞，或
    • 复发 M3：M3 形态（> 25% 母细胞）
  • 难治性或未能达到 Remission-1：Remission-1 定义为 < 1% 的骨髓母细胞通过流动微小残留病 (MRD) 和髓外疾病在巩固治疗或 2 个疗程的一线化疗结束时消退。

• 中枢神经系统 (CNS) 疾病：患者必须具有 CNS1 或 CNS2 状态，并且没有提示 CNS 白血病的临床体征或神经系统症状，例如颅麻痹。

  • CNS3 疾病患者可能会在入组前接受前期鞘内化疗以达到 CNS1 或 CNS2 状态。
  • 有中枢神经系统色素瘤病史的患者在入组前必须没有中枢神经系统疾病的影像学证据。
• 研究登记时白细胞 (WBC) 必须 < 50,000/uL。 患者可以在入组前最多 7 天接受羟基脲和/或皮质类固醇的细胞减灭术。
• >= 12 个月大的患者必须具有 >= 50% 的 Lansky 量表表现状态。

• 在进入本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复

  • 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物：

    • >= 14 天必须在其他细胞毒性治疗完成后过去，包括在维持前前期治疗期间复发的患者，但以下特殊情况除外：使用羟基脲和/或皮质类固醇的细胞减灭术，以及不需要清除期的鞘内化疗。 对于在前期维持治疗期间复发的患者，必须在最后一次化疗后 >= 7 天。 此外，患者必须已从先前治疗的所有急性毒性作用中完全恢复。

      • 注意：在注册 WBC >= 50,000/uL 的患者之前，允许使用羟基脲和/或皮质类固醇进行细胞减灭，并且由提供者自行决定，无论 WBC 是多少，以降低 SNDX-5613 启动时分化综合征的潜在风险。 羟基脲和/或皮质类固醇最多可给予 7 天，无需洗脱。
      • 注意：接受鞘内注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤和/或氢化可的松的患者无需等待期。 在方案治疗开始前 7 天给予的鞘内化疗算作方案治疗，而不是先前的抗癌治疗。 超过 7 天前给予的鞘内化疗不算作方案治疗。
      • 注：允许事先接触氟达拉滨和阿糖胞苷（FLA）。
  • 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如，与血小板减少或 ANC 计数无关）：> = 最后一次给药后 7 天。
  • 抗体：输注最后一剂抗体后必须 >= 21 天，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1。 blinatumomab 输注有一个例外，患者必须停药至少 3 天，并且所有药物相关毒性必须已降至 2 级或更低，如纳入/排除标准中所述。
  • 造血生长因子：长效生长因子（例如培非格司亭）最后一次给药后 >= 14 天或短效生长因子 >= 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 此间隔的持续时间必须与研究主席和研究分配的研究协调员讨论。
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子完成后 >=21 天

  • 干细胞输注（有或没有全身照射（TBI）：

    • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或干细胞增强：输注后 >= 84 天
    • 供体白细胞输注：>= 28 天
  • 细胞疗法：完成任何类型的细胞疗法（例如，修饰的 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞等）后 >= 28 天
  • 放射治疗 (XRT)/外照射，包括质子：>= 局部 XRT 后 14 天； >= TBI 后 84 天，颅脊髓 XRT 或如果辐射 >= 骨盆的 50%； >= 42 天，如果其他大量骨髓辐射。

• 基于年龄的血清肌酐如下：

  • 1 个月至 < 6 个月：最大血清肌酐 0.4 mg/dL
  • 6 个月至 < 1 岁：最大血清肌酐 0.5 mg/dL
  • 1 至 < 2 岁：最大血清肌酐 0.6 mg/dL

  • 2 岁至 < 6 岁：最大血清肌酐 0.8 mg/dL 或

    • 24 小时尿肌酐清除率 >= 70 mL/min/1.73 m^2 或
    • 肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 米^2。 GFR 必须使用直接测量和核血取样方法或直接小分子清除方法（按照机构标准的碘酞酸盐或其他分子）进行。
  • 注意：血清肌酐、胱抑素 C 或其他估计值的估计 GFR (eGFR) 不能用于确定资格。
• 直接胆红素 =< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)，除非疾病相关

• 除非疾病相关，否则血清谷丙转氨酶 (SGPT) 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 135 U/L (3 x ULN)。

  • 注意：为了符合资格，SGPT (ALT) 的 ULN 已设置为 45 U/L 的值
• 超声心动图的缩短分数 >= 27%，或放射性核素血管造影的射血分数 >= 50%。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 < 450 毫秒（使用三次重复测量的平均值）
• 注意：没有特定的电解质参数符合资格。 然而，应该注意的是，为了限制 QTc 延长的风险，患者必须保持足够的钾和镁水平以启动和继续 SNDX-5613 方案治疗。

排除标准：

• 孤立性髓外白血病患者。
• 诊断患有唐氏综合症的患者。

• 已知患有以下综合征之一的患者：

  • Bloom 综合征、共济失调-毛细血管扩张症、Fanconi 贫血、Kostmann 综合征、Shwachman 综合征或任何其他已知的骨髓衰竭综合征。
• 继发性 KMT2A-R 白血病患者在使用细胞毒性化疗治疗既往恶性肿瘤后发生。
• 在研究登记前的过去 6 个月内有先天性 QT 间期延长综合征、充血性心力衰竭或不受控制的心律失常病史的患者。
• 无法服用肠内药物的患者。 SNDX-5613 可接受的给药途径包括：口服 (PO)、鼻胃管 (NG)、鼻空肠 (NJ) 管、鼻十二指肠 (ND) 和胃造口管（G 管）。

• 患有活动性、不受控制的感染的患者，进一步定义如下：

  • 研究入组后 48 小时内细菌血培养呈阳性
  • 发烧超过 38.2 研究登记后 48 小时内出现摄氏度 (C) 并出现感染的临床症状。 如果患者在入组前至少 48 小时记录为阴性血培养，并且没有并发活动性感染或血液动力学不稳定的体征或症状，则允许确定由肿瘤负荷引起的发热
  • 研究入组后 30 天内真菌培养呈阳性或对假定的侵袭性真菌感染进行积极治疗
  • 只要培养至少 48 小时呈阴性且活动性感染的体征或症状已消退，患者可能正在接受静脉注射或口服抗生素以完成针对先前记录的感染的疗程。 对于患有艰难梭菌 (C.) 艰难梭菌腹泻的患者，必须经过至少 72 小时的抗菌治疗，并且粪便必须恢复到基线水平
  • 需要静脉治疗的活动性病毒或原虫感染
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者如果接受有效的抗逆转录病毒治疗且不与计划的研究药物相互作用并且在入组后 6 个月内检测不到病毒载量，则符合条件。
• 活动性急性移植物抗宿主病 (GVHD) > 0 级或慢性 GVHD > 0 级（除非仅皮肤）的患者不符合条件。 患有 =< 1 级的急性或慢性皮肤 GVHD 的患者符合条件。
• 先前接受过实体器官移植的患者。
• 患有已知 Charcot-Marie-Tooth 病的患者，如果使用方案 A（含长春新碱）进行治疗。
• CYP3A4 抑制剂或诱导剂：需要同时使用中度或强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂进行治疗的患者，因为在化疗联合周期中禁止使用这些药物。 这些药物应在开始方案治疗前至少 7 天停用。 可能在入组前至少 7 天改用非中度或强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的替代疗法的患者符合条件。 在 SNDX-5613 单药治疗周期期间允许同时使用强 CYP3A4 抑制剂-唑类抗真菌药，并适当调整 SNDX-5613 剂量。
• 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者。
• 抗癌剂：目前正在接受其他抗癌剂治疗的患者（例外：羟基脲和皮质类固醇，可在入组前用作细胞减灭术）。
• 抗 GVHD 药物：正在接受环孢菌素、他克莫司或其他全身性药物治疗骨髓移植后移植物抗宿主病的患者。 患者应在入组前 7 天以上停用抗 GVHD 药物，并且没有 GVHD 恶化的证据。 允许使用局部类固醇。
• 以前接受过 SNDX-5613 治疗的患者。 允许事先接触其他 menin 抑制剂。
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
• 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。
• 必须满足所有机构、食品和药物管理局 (FDA) 和国家癌症研究所 (NCI) 对人体研究的要求。