Um estudo de Revumenibe em combinação com quimioterapia para pacientes diagnosticados com leucemia recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter 1 mês a < 6 anos de idade no momento da inscrição no estudo e devem ter tido o diagnóstico inicial de leucemia aos < 2 anos de idade.
• Os pacientes devem ter leucemia linfoblástica aguda (ALL) rearranjada por KMT2A, leucemia aguda de linhagem ambígua (ALAL) ou leucemia aguda de fenótipo misto (MPAL), que é determinada como refratária ou na primeira recidiva da medula. Os pacientes que sofreram mudança de linhagem para leucemia mielóide aguda (LMA) são elegíveis assumindo o diagnóstico prévio documentado de ALL/ALAL/MPAL rearranjado por KMT2A. Todos os pacientes devem ser submetidos a testes citogenéticos e de hibridização in situ de fluorescência (FISH) de uma amostra de explosão recidivante/refratária em um laboratório aprovado pelo Children's Oncology Group (COG) para determinação do status KMT2A-R e a presença de um rearranjo KMT2A deve ser confirmada por revisão central. Os resultados da citogenética devem ser enviados para revisão central até o dia 10 do ciclo 1, para confirmação do status KMT2A-R. Os pacientes inscritos com doença refratária podem utilizar citogenética diagnóstica inicial para elegibilidade e envio para revisão central. Os pacientes serão elegíveis para permanecer na terapia de protocolo se o KMT2A-R for confirmado pela revisão central. Métodos adicionais de avaliação para KMT2A-R podem ser considerados se FISH não detectar o rearranjo.

• O estado da doença no momento da inscrição deve ser um dos seguintes:

  • 1ª recaída: Qualquer recorrência de doença medular, com ou sem outro(s) sítio(s) extramedular(es), em qualquer ponto após atingir a remissão. ("Remissão-1", conforme definição abaixo) atendendo a um destes critérios:

    • Recidiva M1: morfologia M1 (< 5% de blastos) + pelo menos 2 testes confirmatórios mostrando >= 1% de blastos (os testes incluem fluxo, citogenética, reação em cadeia da polimerase (PCR)/sequenciamento de próxima geração (NGS) de imunoglobulina (Ig)/ Rearranjo do receptor de células T (TCR) e/ou PCR ou NGS de gene de fusão idêntico ao diagnóstico), OU
    • Recidiva M2: morfologia M2 (5-25% de blastos) + 1 teste confirmatório mostrando > 1% de blastos, OU
    • Recidiva M3: morfologia M3 (> 25% de blastos)
  • Refratário ou falha em atingir a Remissão-1: a Remissão-1 é definida como <1% de blastos de medula por doença residual mínima de fluxo (MRD) e resolução da doença extramedular até o final da consolidação ou 2 cursos de quimioterapia de linha de frente.

• Doença do Sistema Nervoso Central (SNC): Os pacientes devem ter status CNS1 ou CNS2 e nenhum sinal clínico ou sintoma neurológico sugestivo de leucemia do SNC, como paralisia craniana.

  • Pacientes com doença do SNC3 podem receber quimioterapia intratecal antecedente para atingir o status do CNS1 ou CNS2 antes da inscrição.
  • Pacientes com história de doença cloromatosa do SNC não devem ter nenhuma evidência radiográfica de doença do SNC antes da inscrição.
• Os glóbulos brancos (WBC) devem ser < 50.000/uL no momento da inscrição no estudo. Os pacientes podem receber citorredução com hidroxiureia e/ou corticosteroides por até 7 dias antes da inscrição.
• Pacientes >= 12 meses de idade devem ter performance status pela Escala de Lansky >= 50%.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores:

    • >= 14 dias devem ter decorrido após a conclusão de outra terapia citotóxica, incluindo pacientes que recidivam durante a terapia inicial pré-Manutenção, com estas exceções específicas: citorredução com hidroxiureia e/ou corticosteroides e quimioterapia intratecal, que não requerem períodos de washout. Para pacientes que recidivaram durante a terapia inicial de manutenção, deve ter decorrido >= 7 dias após a última dose de quimioterapia. Além disso, os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior.

      • OBSERVAÇÃO: A citorredução com hidroxiureia e/ou corticosteroides é permitida antes da inscrição para pacientes com WBC >= 50.000/uL, e a critério do provedor, independentemente do WBC, para reduzir o risco potencial de síndrome de diferenciação com o início do SNDX-5613. Hidroxiureia e/ou corticosteroides podem ser administrados por até 7 dias, sem necessidade de wash-out.
      • NOTA: Nenhum período de espera é necessário para pacientes que receberam citarabina intratecal, metotrexato e/ou hidrocortisona. A quimioterapia intratecal administrada até 7 dias antes do início da terapia de protocolo conta como terapia de protocolo e não como terapia anticancerígena prévia. A quimioterapia intratecal administrada > 7 dias antes não conta como terapia de protocolo.
      • NOTA: A exposição prévia à fludarabina e citarabina (FLA) é permitida.
  • Agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a contagens reduzidas de plaquetas ou ANC): >= 7 dias após a última dose do agente.
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpo anterior deve ser recuperada para Grau =< 1. Há uma exceção para infusões de blinatumomabe, para as quais os pacientes devem estar afastados por pelo menos 3 dias e toda a toxicidade relacionada ao medicamento deve ter resolvido para Grau 2 ou inferior, conforme descrito nos critérios de inclusão/exclusão.
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou >= 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo.
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >=21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação total do corpo (TBI):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou reforço de células-tronco: >= 84 dias após a infusão
    • Infusão de leucócitos do doador: >= 28 dias
  • Terapia celular: >= 28 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/Irradiação de Feixe Externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 84 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea.

• Uma creatinina sérica com base na idade, como segue:

  • Idade de 1 mês a < 6 meses: creatinina sérica máxima 0,4 mg/dL
  • Idade de 6 meses a < 1 ano: creatinina sérica máxima de 0,5 mg/dL
  • Idade 1 a < 2 anos: creatinina sérica máxima 0,6 mg/dL

  • Idade 2 a < 6 anos: creatinina sérica máxima 0,8 mg/dL OU

    • Depuração de creatinina urinária de 24 horas >= 70 mL/min/1,73 m^2 OU
    • uma taxa de filtração glomerular (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2. A GFR deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem de sangue nuclear OU método direto de depuração de pequenas moléculas (iotalamato ou outra molécula de acordo com o padrão institucional).
  • NOTA: A TFG estimada (eGFR) da creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade.
• A bilirrubina direta = < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade, a menos que relacionada à doença

• Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) alanina aminotransferase (ALT) =< 135 U/L (3 x LSN), a menos que esteja relacionada à doença.

  • Nota: Para efeitos de elegibilidade, o ULN para SGPT (ALT) foi definido para o valor de 45 U/L
• Fração de encurtamento de >= 27% por ecocardiograma, ou fração de ejeção de >= 50% por angiograma de radionuclídeo.
• Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) de < 450 ms (usando a média de medições em triplicado)
• OBSERVAÇÃO: não há parâmetros de eletrólito específicos para elegibilidade. No entanto, deve-se notar que, para limitar o risco de prolongamento do intervalo QTc, os pacientes devem manter níveis adequados de potássio e magnésio para iniciar e continuar SNDX-5613 na terapia de protocolo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com leucemia extramedular isolada.
• Pacientes diagnosticados com síndrome de Down.

• Pacientes conhecidos por terem uma das seguintes síndromes:

  • Síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de falência da medula óssea.
• Pacientes com leucemia KMT2A-R secundária que se desenvolveu após tratamento de malignidade anterior com quimioterapia citotóxica.
• Pacientes com histórico de síndrome do QT prolongado congênito, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia não controlada nos últimos 6 meses antes da inclusão no estudo.
• Pacientes incapazes de tomar medicamentos enterais. As vias de administração aceitáveis ​​para SNDX-5613 incluem: tubo oral (PO), tubo nasogástrico (NG), tubo nasojejunal (NJ), tubo nasoduodenal (ND) e tubo de gastrostomia (tubo G).

• Pacientes com uma infecção ativa e não controlada, definida abaixo:

  • Hemocultura bacteriana positiva dentro de 48 horas após a inscrição no estudo
  • Febre acima de 38,2 graus Celsius (C) dentro de 48 horas após a inscrição no estudo com sinais clínicos de infecção. A febre determinada como sendo devida à carga tumoral é permitida se os pacientes tiverem hemoculturas negativas documentadas por pelo menos 48 horas antes da inscrição e nenhum sinal ou sintoma concomitante de infecção ativa ou instabilidade hemodinâmica
  • Uma cultura fúngica positiva dentro de 30 dias após a inscrição no estudo ou terapia ativa para infecção fúngica invasiva presumida
  • Os pacientes podem estar recebendo antibióticos intravenosos ou orais para completar um curso de terapia para uma infecção prévia documentada, desde que as culturas tenham sido negativas por pelo menos 48 horas e os sinais ou sintomas de infecção ativa tenham sido resolvidos. Para pacientes com diarreia por Clostridium (C.) difficile, pelo menos 72 horas de terapia antibacteriana devem ter decorrido e as fezes devem ter normalizado para a linha de base
  • Infecção viral ou protozoária ativa que requer tratamento IV
  • Os pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem em terapia anti-retroviral eficaz que não interaja com os agentes planejados do estudo e com carga viral indetectável dentro de 6 meses após a inscrição.
• Pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ativa > Grau 0, ou GVHD crônica > Grau 0 (a menos que apenas pele) não são elegíveis. Pacientes com GVHD cutâneo agudo ou crônico =< Grau 1 são elegíveis.
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior.
• Pacientes com doença de Charcot-Marie-Tooth conhecida, em tratamento no Regime A (com vincristina).
• Inibidores ou indutores do CYP3A4: pacientes que necessitam de terapia concomitante com inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4, pois estes são proibidos durante os ciclos de combinação de quimioterapia. Esses agentes devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes do início da terapia de protocolo. Os pacientes que podem mudar para uma terapia alternativa que não seja um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A4 pelo menos 7 dias antes da inscrição são elegíveis. O uso concomitante de fortes antifúngicos azólicos inibidores do CYP3A4 é permitido durante os ciclos de monoterapia do SNDX-5613, com modificação apropriada da dose do SNDX-5613.
• Medicamentos em investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação.
• Agentes anticancerígenos: pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos (exceções: hidroxiureia e corticosteroides, que podem ser usados ​​como citorredução antes da inscrição).
• Agentes anti-GVHD: pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes sistêmicos para tratar a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea. Os pacientes devem descontinuar os agentes anti-GVHD > 7 dias antes da inscrição e não têm evidência de agravamento da GVHD. Esteróides tópicos são permitidos.
• Pacientes que foram previamente tratados com SNDX-5613. A exposição prévia a outros inibidores da menina é permitida.
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito.
• Todos os requisitos institucionais, Food and Drug Administration (FDA) e National Cancer Institute (NCI) para estudos em humanos devem ser atendidos.