Eine Studie zu Revumenib in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit diagnostizierter rezidivierter oder refraktärer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie 1 Monat bis < 6 Jahre alt sein und müssen im Alter von < 2 Jahren eine Erstdiagnose von Leukämie gehabt haben.
• Die Patienten müssen an KMT2A-rearrangierter akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), akuter Leukämie unklarer Abstammung (ALAL) oder akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL) leiden, die als refraktär oder im ersten Markrezidiv bestimmt wird. Patienten, bei denen ein Linienwechsel zu akuter myeloischer Leukämie (AML) stattgefunden hat, sind teilnahmeberechtigt, sofern eine dokumentierte vorherige Diagnose einer KMT2A-rearrangierten ALL/ALAL/MPAL angenommen wird. Alle Patienten müssen sich einer Zytogenetik und einem Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest (FISH) einer rezidivierten/refraktären Blastenprobe in einem von der Children's Oncology Group (COG) zugelassenen Labor zur Bestimmung des KMT2A-R-Status unterziehen, und das Vorhandensein einer KMT2A-Umlagerung muss durch bestätigt werden zentrale Überprüfung. Zytogenetische Ergebnisse müssen zur Bestätigung des KMT2A-R-Status bis Tag 10 von Zyklus 1 zur zentralen Überprüfung eingereicht werden. Patienten mit refraktärer Erkrankung können die initiale diagnostische Zytogenetik für die Eignung und Einreichung zur zentralen Überprüfung nutzen. Patienten können die Protokolltherapie fortsetzen, wenn KMT2A-R durch eine zentrale Überprüfung bestätigt wird. Zusätzliche Methoden zur Bewertung von KMT2A-R können in Betracht gezogen werden, wenn FISH die Umlagerung nicht erkennt.

• Der Krankheitsstatus zum Zeitpunkt der Einschreibung muss einer der folgenden sein:

  • 1. Rezidiv: Jedes Wiederauftreten einer Knochenmarkserkrankung, mit oder ohne andere extramedulläre Stelle(n), zu irgendeinem Zeitpunkt nach Erreichen einer Remission. ("Remission-1", per Definition unten), die eines dieser Kriterien erfüllt:

    • Rezidiv M1: M1-Morphologie (< 5 % Blasten) + mindestens 2 Bestätigungstests, die >= 1 % Blasten zeigen (Tests umfassen Durchfluss, Zytogenetik, Polymerase-Kettenreaktion (PCR)/ Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von Immunglobulin (Ig)/ Umlagerung des T-Zell-Rezeptors (TCR) und/oder PCR oder NGS des Fusionsgens identisch mit der Diagnose), ODER
    • Rückfall M2: M2-Morphologie (5-25 % Blasten) + 1 Bestätigungstest mit > 1 % Blasten ODER
    • Rezidiv M3: M3-Morphologie (> 25 % Blasten)
  • Refraktär oder Nichterreichen von Remission-1: Remission-1 ist definiert als < 1 % Markblasten durch Fluss minimale Resterkrankung (MRD) und Auflösung der extramedullären Erkrankung bis zum Ende der Konsolidierung oder 2 Zyklen einer Erstlinien-Chemotherapie.

• Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS): Die Patienten müssen einen CNS1- oder CNS2-Status haben und dürfen keine klinischen Anzeichen oder neurologischen Symptome aufweisen, die auf eine ZNS-Leukämie hindeuten, wie z. B. Schädellähmung.

  • Patienten mit einer CNS3-Erkrankung können vor der Einschreibung eine vorausgehende intrathekale Chemotherapie erhalten, um den CNS1- oder CNS2-Status zu erreichen.
  • Patienten mit chloromatöser ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte dürfen vor der Einschreibung keinen röntgenologischen Nachweis einer ZNS-Erkrankung haben.
• Die Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) muss zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung < 50.000/uL sein. Patienten können bis zu 7 Tage vor der Aufnahme eine Zytoreduktion mit Hydroxyurea und/oder Kortikosteroiden erhalten.
• Patienten >= 12 Monate müssen einen Performance-Status von >= 50 % gemäß der Lansky-Skala aufweisen.

• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind:

    • >= 14 Tage müssen nach Abschluss einer anderen zytotoxischen Therapie vergangen sein, einschließlich Patienten, die während der Upfront-Therapie vor der Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, mit diesen spezifischen Ausnahmen: Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff und/oder Kortikosteroiden und intrathekale Chemotherapie, für die keine Auswaschphasen erforderlich sind. Bei Patienten, die während der Upfront-Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, müssen >= 7 Tage nach der letzten Chemotherapiedosis vergangen sein. Darüber hinaus müssen sich die Patienten vollständig von allen akuten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben.

      • HINWEIS: Eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff und/oder Kortikosteroiden ist vor der Aufnahme für Patienten mit WBC >= 50.000/uL und nach Ermessen des Anbieters unabhängig von WBC zulässig, um das potenzielle Risiko eines Differenzierungssyndroms bei Beginn mit SNDX-5613 zu verringern. Hydroxyharnstoff und/oder Kortikosteroide können bis zu 7 Tage lang verabreicht werden, ohne dass ein Auswaschen erforderlich ist.
      • HINWEIS: Für Patienten, die Cytarabin, Methotrexat und/oder Hydrocortison intrathekal erhalten haben, ist keine Wartezeit erforderlich. Eine intrathekale Chemotherapie, die bis zu 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie verabreicht wird, zählt als Protokolltherapie und nicht als vorherige Krebstherapie. Eine intrathekale Chemotherapie, die > 7 Tage zuvor gegeben wurde, zählt nicht als Protokolltherapie.
      • HINWEIS: Eine vorherige Exposition gegenüber Fludarabin und Cytarabin (FLA) ist zulässig.
  • Antikrebsmittel, die nicht als myelosuppressiv bekannt sind (z. B. nicht mit reduzierten Thrombozyten- oder ANC-Zahlen assoziiert): >= 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels.
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein. Es gibt eine Ausnahme für Blinatumomab-Infusionen, für die die Patienten mindestens 3 Tage lang abgesetzt gewesen sein müssen und alle arzneimittelbedingten Toxizitäten auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen sein müssen, wie in den Einschluss-/Ausschlusskriterien beschrieben.
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder >= 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieser Pause ist mit der Studienleitung und dem studienbeauftragen Forschungskoordinator abzustimmen.
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (andere als hämatopoetische Wachstumsfaktoren): >=21 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Interleukinen, Interferon oder Zytokinen

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (SHT):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder Stammzellverstärkung: >= 84 Tage nach der Infusion
    • Spender-Leukozyten-Infusion: >= 28 Tage
  • Zelltherapie: >= 28 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 84 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Knochenmarkbestrahlung.

• Ein Serum-Kreatinin basierend auf dem Alter wie folgt:

  • Alter 1 Monat bis < 6 Monate: maximales Serumkreatinin 0,4 mg/dl
  • Alter 6 Monate bis < 1 Jahr: maximales Serumkreatinin 0,5 mg/dl
  • Alter 1 bis < 2 Jahre: maximales Serumkreatinin 0,6 mg/dl

  • Alter 2 bis < 6 Jahre: maximales Serumkreatinin 0,8 mg/dL OR

    • a 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 70 ml/min/1,73 m^2 ODER
    • eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. Die GFR muss unter Verwendung einer direkten Messung mit einer nuklearen Blutentnahmemethode ODER einer direkten Clearance-Methode für kleine Moleküle (Iothalamat oder ein anderes Molekül gemäß institutionellem Standard) durchgeführt werden.
  • HINWEIS: Die geschätzte GFR (eGFR) aus Serumkreatinin, Cystatin C oder andere Schätzungen sind für die Bestimmung der Eignung nicht akzeptabel.
• Ein direktes Bilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter, sofern nicht krankheitsbedingt

• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 135 U/l (3 x ULN), sofern nicht krankheitsbedingt.

  • Hinweis: Zum Zweck der Berechtigung wurde die ULN für SGPT (ALT) auf den Wert von 45 U/L festgelegt
• Verkürzungsfraktion von >= 27 % im Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion von >= 50 % im Radionuklidangiogramm.
• Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) von < 450 ms (unter Verwendung des Durchschnitts von dreifachen Messungen)
• HINWEIS: Es gibt keine spezifischen Elektrolytparameter für die Eignung. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Patienten zur Begrenzung des QTc-Verlängerungsrisikos angemessene Kalium- und Magnesiumspiegel aufrechterhalten müssen, um die SNDX-5613-Therapie im Rahmen des Protokolls zu beginnen und fortzusetzen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit isolierter extramedullärer Leukämie.
• Patienten mit diagnostiziertem Down-Syndrom.

• Patienten, bei denen eines der folgenden Syndrome bekannt ist:

  • Bloom-Syndrom, Ataxie-Teleangiektasie, Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarkinsuffizienzsyndrom.
• Patienten mit einer sekundären KMT2A-R-Leukämie, die sich nach Behandlung einer früheren Malignität mit zytotoxischer Chemotherapie entwickelt hat.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von angeborenem verlängertem QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Arrhythmie in den letzten 6 Monaten vor Studieneinschluss.
• Patienten, die keine enteralen Medikamente einnehmen können. Akzeptable Verabreichungswege für SNDX-5613 umfassen: orale (PO), nasogastrale (NG) Sonde, nasojejunale (NJ) Sonde, nasoduodenale (ND) und Gastrostomiesonde (G-Sonde).

• Patienten mit einer aktiven, unkontrollierten Infektion, weiter unten definiert:

  • Positive bakterielle Blutkultur innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme in die Studie
  • Fieber über 38,2 Grad Celsius (C) innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme in die Studie mit klinischen Anzeichen einer Infektion. Fieber, das auf eine Tumorbelastung zurückzuführen ist, ist zulässig, wenn die Patienten mindestens 48 Stunden vor der Aufnahme negative Blutkulturen und keine gleichzeitigen Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion oder hämodynamischen Instabilität dokumentiert haben
  • Eine positive Pilzkultur innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschluss oder aktive Therapie bei vermuteter invasiver Pilzinfektion
  • Patienten können intravenöse oder orale Antibiotika erhalten, um eine Therapie für eine zuvor dokumentierte Infektion abzuschließen, solange die Kulturen mindestens 48 Stunden lang negativ waren und die Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion abgeklungen sind. Bei Patienten mit Clostridium (C.) difficile-Durchfall müssen mindestens 72 Stunden antibakterielle Therapie verstrichen sein und der Stuhl muss sich auf den Ausgangswert normalisiert haben
  • Aktive Virus- oder Protozoeninfektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert
  • Mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten sind geeignet, wenn sie eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, die nicht mit geplanten Studienwirkstoffen interagiert und innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme eine nicht nachweisbare Viruslast aufweist.
• Patienten mit aktiver akuter Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) > Grad 0 oder chronischer GVHD > Grad 0 (außer Haut) sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit akuter oder chronischer GVHD der Haut, die =< Grad 1 ist, sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben.
• Patienten mit bekannter Charcot-Marie-Tooth-Krankheit, wenn sie mit Schema A (mit Vincristin) behandelt werden.
• CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren: Patienten, die eine Begleittherapie mit mittelstarken oder starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren benötigen, da diese während der Chemotherapie-Kombinationszyklen verboten sind. Diese Wirkstoffe sollten mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie abgesetzt werden. Patienten, die mindestens 7 Tage vor der Aufnahme auf eine alternative Therapie umgestellt werden können, die kein mäßiger oder starker CYP3A4-Hemmer oder -Induktor ist, sind berechtigt. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer-Azol-Antimykotika ist während der Monotherapiezyklen mit SNDX-5613 mit entsprechender Dosisanpassung von SNDX-5613 zulässig.
• Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten (Ausnahmen: Hydroxyharnstoff und Kortikosteroide, die vor der Aufnahme zur Zytoreduktion verwendet werden können).
• Anti-GVHD-Mittel: Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere systemische Mittel zur Behandlung der Graft-versus-Host-Erkrankung nach einer Knochenmarktransplantation erhalten. Patienten sollten Anti-GVHD-Mittel > 7 Tage vor der Aufnahme absetzen und keine Anzeichen einer Verschlechterung der GVHD haben. Topische Steroide sind erlaubt.
• Patienten, die zuvor mit SNDX-5613 behandelt wurden. Eine vorherige Exposition gegenüber anderen Meninhemmern ist zulässig.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben.
• Alle Anforderungen der Institution, der Food and Drug Administration (FDA) und des National Cancer Institute (NCI) für Humanstudien müssen erfüllt werden.