Studie revumenibu v kombinaci s chemoterapií u pacientů s diagnostikovanou relapsující nebo refrakterní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být ve věku od 1 měsíce do < 6 let v době zařazení do studie a musí mít počáteční diagnózu leukémie ve věku < 2 roky.
• Pacienti musí mít akutní lymfoblastickou leukémii (ALL), akutní leukémii nejednoznačné linie (ALAL) nebo akutní leukémii se smíšeným fenotypem (MPAL), která je refrakterní nebo v relapsu první dřeně. Pacienti, kteří prodělali změnu linie na akutní myeloidní leukémii (AML), jsou způsobilí za předpokladu zdokumentované předchozí diagnózy ALL/ALAL/MPAL s přeuspořádanou KMT2A. Všichni pacienti musí podstoupit cytogenetické a fluorescenční in situ hybridizační (FISH) testování vzorku relabujícího/refrakterního blastu v laboratoři schválené Children's Oncology Group (COG) pro stanovení stavu KMT2A-R a přítomnost přeuspořádání KMT2A musí být potvrzena centrální revize. Výsledky cytogenetiky musí být předloženy k centrální kontrole do 10. dne cyklu 1, aby se potvrdil stav KMT2A-R. Pacienti zapsaní s refrakterním onemocněním mohou využít počáteční diagnostickou cytogenetiku pro způsobilost a předložení k centrální kontrole. Pacienti budou způsobilí zůstat na protokolární léčbě, pokud bude KMT2A-R potvrzen centrálním hodnocením. Pokud FISH nezjistí přeuspořádání, lze zvážit další metody hodnocení KMT2A-R.

• Stav onemocnění v době zápisu musí být jeden z následujících:

  • 1. relaps: Jakákoli recidiva onemocnění kostní dřeně, s jinými extramedulárními místy nebo bez nich, kdykoli po dosažení remise. ("Remise-1", podle definice níže) splňující jedno z těchto kritérií:

    • Relaps M1: Morfologie M1 (< 5 % blastů) + alespoň 2 potvrzující testy ukazující >= 1 % blastů (testování zahrnuje průtok, cytogenetiku, polymerázovou řetězovou reakci (PCR)/sekvenování nové generace (NGS) imunoglobulinu (Ig)/ přeuspořádání receptoru T-buněk (TCR) a/nebo PCR nebo NGS fúzního genu identického s diagnózou), NEBO
    • Relaps M2: morfologie M2 (5–25 % blastů) + 1 potvrzující test ukazující > 1 % blastů, NEBO
    • Relaps M3: morfologie M3 (> 25 % výbuchů)
  • Refrakterní nebo nedosažení remise-1: Remise-1 je definována jako < 1 % blastů v kostní dřeni podle průtokové minimální reziduální choroby (MRD) a vymizení extramedulární choroby do konce konsolidace nebo 2 cyklů frontline chemoterapie.

• Onemocnění centrálního nervového systému (CNS): Pacienti musí mít stav CNS1 nebo CNS2 a žádné klinické příznaky nebo neurologické příznaky naznačující leukémii CNS, jako je obrna lebky.

  • Pacienti s onemocněním CNS3 mohou před zařazením podstoupit předchozí intratekální chemoterapii k dosažení stavu CNS1 nebo CNS2.
  • U pacientů s chloromatózním onemocněním CNS v anamnéze se vyžaduje, aby před zařazením neměli žádný rentgenový průkaz onemocnění CNS.
• Počet bílých krvinek (WBC) musí být < 50 000/ul v době zápisu do studie. Pacienti mohou dostávat cytoredukci hydroxyureou a/nebo kortikosteroidy až 7 dní před zařazením do studie.
• Pacienti ve věku >= 12 měsíců musí mít výkonnostní stav podle Lansky Scale >= 50 %.

• Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná léčiva známá jako myelosupresivní:

    • Po dokončení jiné cytotoxické terapie musí uplynout >= 14 dní, včetně pacientů, u kterých došlo k relapsu během pre-udržovací terapie, s těmito specifickými výjimkami: cytoredukce s hydroxyureou a/nebo kortikosteroidy a intratekální chemoterapie, která nemá žádné požadované vymývací období. U pacientů, u kterých dojde během úvodní udržovací léčby k relapsu, musí po poslední dávce chemoterapie uplynout >= 7 dní. Kromě toho se pacienti musí plně zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí terapie.

      • POZNÁMKA: Cytoredukce pomocí hydroxyurey a/nebo kortikosteroidů je povolena před zařazením pacientům s WBC >= 50 000/ul a podle uvážení poskytovatele bez ohledu na WBC, aby se snížilo potenciální riziko syndromu diferenciace při zahájení léčby SNDX-5613. Hydroxymočovina a/nebo kortikosteroidy mohou být podávány po dobu až 7 dnů bez nutnosti vymývání.
      • POZNÁMKA: U pacientů, kteří dostali intratekálně cytarabin, methotrexát a/nebo hydrokortison, není vyžadována žádná čekací doba. Intratekální chemoterapie, která je podána do 7 dnů před zahájením protokolární terapie, se počítá jako protokolární terapie a nikoli jako předchozí protinádorová terapie. Intratekální chemoterapie podaná > 7 dní předem se nepočítá jako protokolární terapie.
      • POZNÁMKA: Předchozí expozice fludarabinu a cytarabinu (FLA) je povolena.
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisejí se sníženým počtem krevních destiček nebo ANC): >= 7 dní po poslední dávce látky.
  • Protilátky: Od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1. Existuje výjimka pro infuze blinatumomabu, u kterých musí být pacienti alespoň 3 dny bez léčby a veškerá toxicita související s lékem musí vymizet na stupeň 2 nebo nižší, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení/vyloučení.
  • Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastimu) nebo >= 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu.
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >=21 dní po dokončení interleukinů, interferonu nebo cytokinů

  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez celkového ozáření těla (TBI):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo posílení kmenových buněk: >= 84 dní po infuzi
    • Infuze dárcovských leukocytů: >= 28 dní
  • Buněčná terapie: >= 28 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, NK buňky, dendritické buňky atd.)
  • Radiační terapie (XRT)/Ozáření externím paprskem včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 84 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně.

• Sérový kreatinin založený na věku takto:

  • Věk 1 měsíc až < 6 měsíců: maximální sérový kreatinin 0,4 mg/dl
  • Věk 6 měsíců až < 1 rok: maximální sérový kreatinin 0,5 mg/dl
  • Věk 1 až < 2 roky: maximální sérový kreatinin 0,6 mg/dl

  • Věk 2 až < 6 let: maximální sérový kreatinin 0,8 mg/dl OR

    • a 24hodinová clearance kreatininu v moči >= 70 ml/min/1,73 m^2 NEBO
    • rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR musí být prováděna pomocí přímého měření metodou odběru vzorků krve z jádra NEBO metodou přímé clearance malých molekul (iotalamát nebo jiná molekula podle institucionálního standardu).
  • POZNÁMKA: Odhadovaná GFR (eGFR) ze sérového kreatininu, cystatinu C nebo jiných odhadů nejsou pro stanovení způsobilosti přijatelné.
• Přímý bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk, pokud není spojeno s onemocněním

• Sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) alaninaminotransferáza (ALT) =< 135 U/l (3 x ULN), pokud není spojena s onemocněním.

  • Poznámka: Pro účely způsobilosti byla ULN pro SGPT (ALT) nastavena na hodnotu 45 U/L
• Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce >= 50 % podle radionuklidového angiogramu.
• Opravený interval QT pomocí Fridericia vzorce (QTcF) < 450 ms (s použitím průměru trojitých měření)
• POZNÁMKA: Neexistují žádné specifické parametry elektrolytu pro způsobilost. Je však třeba poznamenat, že k omezení rizika prodloužení QTc musí pacienti udržovat adekvátní hladiny draslíku a hořčíku, aby bylo možné zahájit a pokračovat v protokolární terapii SNDX-5613.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s izolovanou extramedulární leukémií.
• Pacienti s diagnostikovaným Downovým syndromem.

• Pacienti, o kterých je známo, že mají jeden z následujících syndromů:

  • Bloomův syndrom, ataxie-telangiektázie, Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně.
• Pacienti se sekundární leukémií KMT2A-R, která se rozvinula po léčbě předchozí malignity cytotoxickou chemoterapií.
• Pacienti s anamnézou vrozeného syndromu prodlouženého QT intervalu, městnavého srdečního selhání nebo nekontrolované arytmie v posledních 6 měsících před zařazením do studie.
• Pacienti nemohou užívat enterální léky. Přijatelné cesty podání SNDX-5613 zahrnují: orální (PO), nazogastrickou (NG) sondu, nasojejunální (NJ) sondu, nasoduodenální (ND) a gastrostomickou sondu (G-tuba).

• Pacienti s aktivní, nekontrolovanou infekcí, dále definovanou níže:

  • Pozitivní bakteriální hemokultura do 48 hodin od zařazení do studie
  • Horečka nad 38,2 stupně Celsia (C) do 48 hodin od zařazení do studie s klinickými příznaky infekce. Horečka, která je určena jako důsledek nádorové zátěže, je povolena, pokud mají pacienti zdokumentované negativní hemokultury alespoň 48 hodin před zařazením a nemají souběžné známky nebo příznaky aktivní infekce nebo hemodynamické nestability
  • Pozitivní houbová kultura do 30 dnů od zařazení do studie nebo aktivní terapie pro předpokládanou invazivní houbovou infekci
  • Pacienti mohou dostávat IV nebo perorálně antibiotika, aby dokončili léčebný cyklus pro předchozí dokumentovanou infekci, pokud byly kultivace negativní po dobu alespoň 48 hodin a známky nebo příznaky aktivní infekce vymizely. U pacientů s průjmem Clostridium (C.) difficile musí uplynout alespoň 72 hodin antibakteriální terapie a stolice se musí normalizovat na výchozí hodnotu
  • Aktivní virová nebo protozoální infekce vyžadující IV léčbu
  • Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) jsou vhodní, pokud jsou na účinné antiretrovirové terapii, která neinteraguje s plánovanými studijními látkami, a s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od zařazení.
• Pacienti s aktivní akutní reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) > Stupeň 0 nebo chronickou GVHD > Stupeň 0 (pokud pouze kůže) nejsou způsobilí. Způsobilí jsou pacienti s akutní nebo chronickou kožní GVHD, která je =< 1. stupně.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili transplantaci pevných orgánů.
• Pacienti se známou chorobou Charcot-Marie-Tooth, pokud jsou léčeni režimem A (s vinkristinem).
• Inhibitory nebo induktory CYP3A4: Pacienti, kteří vyžadují současnou léčbu středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, protože ty jsou během cyklů kombinované chemoterapie zakázány. Tyto přípravky by měly být vysazeny alespoň 7 dní před zahájením protokolární terapie. Pacienti, kteří mohou být převedeni na alternativní léčbu, která není středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 alespoň 7 dní před zařazením, jsou způsobilí. Během cyklů monoterapie SNDX-5613 je povoleno současné užívání silných azolových antimykotik inhibitorů CYP3A4 s vhodnou úpravou dávky SNDX-5613.
• Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný testovaný lék.
• Protirakovinná léčiva: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná léčiva (výjimky: hydroxymočovina a kortikosteroidy, které mohou být použity jako cytoredukce před zařazením).
• Látky proti GVHD: Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná systémová činidla k léčbě reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně. Pacienti by měli přerušit léčbu anti-GVHD > 7 dní před zařazením a nemají žádné známky zhoršení GVHD. Topické steroidy jsou povoleny.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni SNDX-5613. Předchozí expozice jiným meninovým inhibitorům je povolena.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas.
• Musí být splněny všechny požadavky institucí, Food and Drug Administration (FDA) a National Cancer Institute (NCI) pro studie na lidech.